УДК 615:378.1

Скачать статью

А. Л. Церковский, Е. А. Скорикова, О. И. Гапова, С. А. Петрович, И. И. Возмитель, О. А. Касьян, А. В. Бледнов

ОБ ОПЕРАЦИОНАЛЬНОМ КОМПОНЕНТЕ КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТИ СТУДЕНТА ВГМУ

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, 

г. Витебск, Республика Беларусь

Целью данного исследования является изучение темперамента, психологической защиты и копинг-механизмов как составляющих операционального компонента конкурентоспособности студентов медицинского университета.В исследовании приняли участие 327 студентов ВГМУ. Изучение темперамента через отдельные его свойства проводилось с помощью «Тест-опросника для диагностики свойств и типа темперамента Г. Айзенка» (EPQ, форма А). В исследовании механизмов психологической защиты использовался «Опросник Плутчик–Келлермана–Конте» (Life Style Index). Изучение базисных копинг-стратегий проводилось по методике «Индикатор копинг-стратегий»

(Д. Амирхан). Методологическую основу в исследовании составил системный подход: изучение конкурентоопределяющих свойств личности с учетом биопсихосоциальной структуры организма студента как системы. В результате, темпераментные свойства (биологический уровень), способствующие успешному обучению, находят свое отражение в определенной иерархии механизмов защиты (подсознательный уровень психики) и соответствующем выборе стратегий копинг-поведения (социальный уровень). Результаты исследования могут быть использованы при создании программы формирования конкурентоспособности студента ВГМУ.

Ключевые слова:

 конкурентоспособность студента, темперамент, психологическая защита, копинг-поведение.

ВВЕДЕНИЕ

Изучение конкурентоопределяющих свойств личности (КОСЛ) студентов медицинского университета является одним из этапов исследования конкурентоспособности (КС) студентов ВГМУ. Эти свойства, согласно модели С. А. Хазовой, являются отдельным операциональным компонентом КС [1].

Наиболее целесообразно, с нашей точки зрения, при изучении КОСЛ использовать системный подход, который позволяет исследовать совокупность качеств как взаимосвязанных и взаимообусловленных элементов [2]. При этом исследование КОСЛ должно учитывать биопсихосоциальную структуру организма человека как системы.

Все КОСЛ базируются на таких темпераментных свойствах, как экстраверсия, интроверсия и нейротизм. Темперамент необходимо рассматривать как совокупность индивидуально-биологических особенностей личности, характеризующих динамическую и эмоциональную сторону ее деятельности и поведения [3].

Наиболее специфическая особенность темперамента заключается в том, что различные свойства темперамента человека не случайно сочетаются друг с другом, а закономерно связаны между собой, образуя определенную организацию, влияющую на поведение и деятельность человека.

Особое место при рассмотрении психического уровня организации КОСЛ занимают защитные механизмы психики.

У любого человека в ситуации психологической опасности (с его точки зрения) «включается» определенный, свойственный только ему в данной ситуации, механизм психологической защиты (МПЗ). Главная цель МПЗ – сохранить привычное для человека представление о самом себе, привычный образ собственного «Я». Этот МПЗ, с одной стороны, способствует сохранению самоуважения и помогает человеку справиться с проблемами. С другой стороны, он может привести к дезадаптации, так как искажает восприятие реальной действительности [4].

Важным аспектом изучения социального (поведенческо-деятельностного) уровня организма как системы является исследование базисных стратегий совладающего поведения (копинг-стратегий). Уровень КС студента во многом определяется выбором определенной стратегии совладающего поведения, так как одни из них являются высоко адаптивными («разрешение проблем»), а другие – мало адаптивными («избегание проблем»). В качестве своеобразных «маркеров» выступают сложное жизненные ситуации (стресс, конфликт, возрастной кризис, фрустрация) [5].

Цель исследования – изучить операциональный компонент конкурентоспособности студента ВГМУ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 327 студентов ВГМУ (88 юношей и 239 девушек).

Изучение темперамента через отдельные его свойства проводили с помощью «Тест-опросника для диагностики свойств и типа темперамента Г. Айзенка» (EPQ, форма А) [5].

Необходимым условием для включения первичного материала в обработку являлось получение студентами не более трёх баллов по шкале «лжи».

К категории интровертов были отнесены те студенты, которые набрали по шкале «интроверсия-экстраверсия» не более 9 баллов. Экстравертами считались студенты, набравшие по этой шкале не менее 15 баллов. По шкале «нейротизм» студенты распределялись следующим образом: набравшие не более 7 баллов вошли в группу с «низким нейротизмом»; набравшие не менее 15 баллов – с «высоким нейротизмом».

Для изучения отдельных механизмов психологической защиты (МПЗ) использовали «Опросник Плутчик–Келлермана–Конте» (Life Style Index) [6]. С помощью 44 утверждений определяли уровень напряженности восьми основных психологических защит: вытеснение, регрессия, замещение, отрицание, проекция, компенсация, гиперкомпенсация и рационализация.

Исследование копинг-поведения (стиля совладающего поведения) проводили по методике «Индикатор копинг-стратегий» Д. Амирхана [5]. С помощью 33 утверждений определяли представленность и степень выраженности трех базовых копинг-стратегий: «разрешение проблем», «поиск социальной поддержки» и «избегание проблем».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования темпераментных свойств личности студентов с учетом их пола отражены в таблице 1.

Прежде всего, необходимо выделить преобладание студентов-экстравертов над студентами-интровертами (63,3 % против 36,7 %), а также студентов с высоким нейротизмом над студентами с низким нейротизмом (70,9 % против 29,1 %).

Что касается гендерных различий, то у юношей и девушек отмечаются сходные закономерности: преобладание экстравертов над интровертами (у юношей – 63,6 % против 36,4%; у девушек – 63,2 % против

36,8 %); студентов с высоким нейротизмом над студентами с низким нейротизмом (у юношей – 55,7 % против 44,3 %; у девушек – 76,6 % против 23,4% p < 0,05).

Результаты изучения отдельных механизмов психологической защиты студентов с учетом их пола отражены в таблице 2.

В зависимости от частоты использования все МПЗ можно представить в следующем виде: «проекция» (60,5 %), «рационализация» (57,7 %), «компенсация» (54,7 %), «регрессия» (52,2 %), «вытеснение» (43,3 %), «отрицание» (43,2 %), «гиперкомпенсация» (42,2 %) и «замещение» (37,7 %).

Анализ гендерных особенностей напряжения МПЗ указывает на сравнительное доминирование у юношей «вытеснения», «регрессии», «замещения» и «рационализации». У девушек преобладают: «отрицание», «проекция», «компенсация» и «гиперкомпенсация».

Результаты исследования базовых копинг-стратегий студентов с учетом их пола отражены в таблице 3.

Среди всех базовых копинг-стратегий студенты чаще всего использовали «разрешение проблем» (35,8 %) и реже всего – «поиск социальной поддержки» (30,6 %). Промежуточное положение занимает «избегание проблем» (33,6 %).

С учетом пола выявлено преобладание у юношей стратегии «разрешение проблем» (37,5 % против 35,1 % у девушек) и стратегии «избегание проблем» (39,8 % против 31,4 % у девушек). Что касается стратегии «поиск социальной поддержки», то она чаще используется девушками (33,5 % против 22,7 % у юношей).

При интерпретации результатов исследования КОСЛ мы учитывали ранее полученные данные при изучении стрессоустойчивости (СУ) студентов ВГМУ. В соответствии с концепцией В. И. Андреева, СУ рассматривается как важное системообразующее качество КС [7]. Поэтому в ряде случаев целесообразно интерпретировать полученные результаты исследования КОСЛ с учетом данных, характеризующих СУ.

Полученные нами сейчас результаты качественно не отличаются от данных темпераментных свойств студентов в контексте изучения СУ [8]. В нем мы выявили следующие взаимосвязи между стрессоустойчивостью (СУ) и свойствами темперамента: у студентов с низким нейротизмом преобладал высокий уровень СУ, а с высоким нейротизмом – низкий уровень СУ. Кроме этого, студентам-экстравертам был характерен средний уровень СУ.

Если учитывать тот факт, что СУ является системообразующим качеством КС студентов [7], можно ожидать от студентов исследуемой группы хорошей успеваемости. Данный вывод в большей степени относится к юношам.

При обсуждении результатов изучения отдельных механизмов психологической защиты студентов можно воспользоваться современными взглядами на происхождение и функционирование защитных механизмов психики [9, 10].

Такие МПЗ, как «рационализация», «проекция» и «компенсация», в ситуациях психологической угрозы наиболее часто «включаются» у здоровых людей [9]. В нашем исследовании студенты подтверждают эту закономерность.

Защитные механизмы «регрессия», «вытеснение» и «отрицание» обеспечивают эффективную защиту студентов от непродуктивного эмоционально-мотивационного напряжения, вызванного процессом обучения. В нашем исследовании они имеют среднюю представленность.

Наиболее редко используются студентами защитные механизмы «гиперкомпенсации» и «замещения». Их можно рассматривать в качестве особенности системы психологической защиты студентов ВГМУ. Данная особенность относительно «гиперкомпенсации» наиболее выражена у юношей, а относительно «замещения» – у девушек.

Результаты исследования копинг-стратегий указывают, прежде всего, на преобладание стратегии «разрешение проблем». По данным литературы, эта стратегия совладания помогает студентам успешно справляться с учебным стрессом, сложными жизненными ситуациями [11]. Выбор ее наиболее характерен для юношей.

Промежуточное положение среди всех выборов занимает копинг-стратегия «избегание проблем». Данная стратегия относится к категории малоадаптивных стретегий, так как не приводит к решению проблем [11]. Эту стратегию чаще используют юноши. Учитывая тот факт, что юноши при этом чаще девушек выбирают конструктивную и высоко адаптивную стратегию «разрешение проблем», то можно предположить: их отказ от решения конкретной проблемы обусловлен их стремлением к решению тех проблем, которые можно решить «здесь и сейчас».

Реже всего используют студенты при своих выборах возможного поведения в трудных жизненных ситуациях стратегию «поиск социальной поддержки».

Если учесть, что данную стратегию выбирают люди с низкой степенью самооценки и высоким уровнем тревожности, то можно предположить, что студенты исследуемой группы в меньшей степени нуждаются в помощи со стороны своего окружения, они более самостоятельные и более уверенные в себе молодые люди. Данный выбор реже делают юноши.

ВЫВОДЫ

1. Темпераментные свойства студентов могут способствовать их успешному обучению. Данный вывод в большей степени относится к юношам.
2. Среди всех МПЗ, используемых студентами ВГМУ, наибольшее напряжение приходится на «рационализацию», «проекцию» и «компенсацию», которые чаще всего встречаются в здоровой популяции людей.
3. МПЗ «регрессия», «вытеснение» и «отрицание» активно защищают студентов от эмоциональных стрессов, которые сопровождают образовательный процесс в университете. Они имеют средние показатели напряжения.
4. Наименьшую представленность таких механизмов защиты, как «гиперкомпенсация» и «замещение» можно рассматривать в качестве особенности защитного поведения студентов-медиков. Данная особенность относительно «гиперкомпенсации» наиболее выражена у юношей, а относительно «замещения» – у девушек.
5. Преобладание у студентов ВГМУ в их копинг-системе стратегии «разрешение проблем» обеспечивает им успешное совладание с учебным стрессом, сложными жизненными ситуациями. Выбор ее наиболее характерен для юношей.
6. Промежуточное положение среди всех выборов студентов ВГМУ занимает малоадаптивная стратегия «избегание проблем». Эту стратегию чаще используют юноши. Учитывая тот факт, что юноши при этом чаще девушек выбирают конструктивную и высоко адаптивную стратегию «разрешение проблем», то можно предположить, что их отказ от решения конкретной проблемы обусловлен стремлением к решению тех проблем, которые можно решить «здесь и сейчас».
7. Реже всего студенты ВГМУ используют при своих выборах возможного поведения в трудных жизненных ситуациях стратегию «поиск социальной поддержки». Возможно, студенты исследуемой группы в меньшей степени нуждаются в помощи со стороны своего окружения, они более самостоятельные и более уверенные в себе молодые люди. Данный выбор реже делают юноши.
8. Результаты исследования могут быть использованы при создании программы формирования конкурентоспособности студента ВГМУ.

SUMMARY

1. L. Tserkovsky, E. A. Skorikova,
2. I. Gapova, S. A. Petrovich, I. I. Vozmitel,
3. A. Kasyan, A. V. Blednov

ABOUT OPERATIONAL COMPONENT OF THE STUDENT’S COMPETITIVENESS AT VSMU

Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University

Vitebsk, The Republic of Belarus

The purpose of this study is to study the temperament, psychological protection and coping mechanisms as the components of the operational component of the students’ competitiveness at the medical university. The study of the temperament through its individual properties was carried out using the “Test questionnaire for diagnosing the properties and the type of temperament of G. Aysenck” (EPQ, Form A). “The Plutchik's Life Style Index” was used in the study of the psychological defense mechanisms. The study of basic coping strategies was carried out according to the method “Indicator of coping strategies” (D. Amirkhan).

The methodological basis of the study made a systematic approach: studying the competitive-determining properties of the personality taking into account biopsychosocial structure of the students’ bodies as a whole system. As a result, the temperamental properties (biological level) contributing to successful studies are reflected in a certain hierarchy of defense mechanisms (subconscious psyche level) and corresponding choice of coping – behavior strategies (social level).

The results of the study can be used to create a program for competitiveness formation of a student at VSMU.

Keywords:

 student competitiveness, temperament, psychological defense, coping behavior.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Хазова, С. А. Конкурентоспособность специалистов как акмеологическая категория / С. А. Хазова // Вестник Адыгейского государственного университета. Сер.: Педагогика и психология. – 2009. – Вып. 3 (47). – С. 298–306.
2. Церковский, А. Л. Современные взгляды на проблему конкурентоспособности / А.Л. Церковский // Вестник ВГМУ. – 2016. – Том 15, № 1. – С. 114–127.
3. Церковский, А. Л. Психологические основы профессиональной деятельности врача. Курс лекций: Учеб. пособие / А. Л. Церковский, В. П. Дуброва. – Витебск: ВГМУ, 2007. – 217 с.
4. Фрейд, А. Психология «Я» и защитные механизмы / А. Фрейд. – М., 1993. – 31 с.
5. Ильин, Е. П. Психология индивидуальных различий / Е. П. Ильин. – СПб.: Питер, 2004. – 701 с.
6. Вассерман, Л. И. Психологическая диагностика индекса жизненного стиля / Л.И.Вассерман, О. Ф. Ерышев, Е. Б. Клубова. – СПб.: Издательство: СПбНИПНИ им. В.М.Бехтерева, 2005. – 50 с.
7. Андреев, В. И. Конкурентология: учебный курс для творческого развития конкурентоспособности / В. И. Андреев. – Казань: Центр инновационных технологий, 2004. – 468с.
8. Церковский, А. Л. Особенности темпераментных свойств личности как факторов стрессоустойчивости студентов медицинского вуза / А. Л. Церковский // Вестник фармации. – 2012. – № 1. – С. 89–93.
9. Михайлов, А. М. Особенности психологической защиты в норме и при соматических заболеваниях / А. М. Михайлов, В. С. Ротенберг // Вопросы психологии, 1990. – № 5. – С. 106–111.
10. Романова, Е. С. Механизмы психологической защиты: генезис, функционирование, диагностика / Е. С. Романова, Л. Р. Гребенников. – Мытищи: Издательство «Талант», 1996. – 144 с.
11. Церковский, А. Л. Копинг-поведение студентов медицинского вуза / А. Л. Церковский // Вестник ВГМУ. – 2007. – Т. 6. – № 3. – С. 118–127.

Адрес для корреспонденции:

210023, Республика Беларусь,

г. Витебск, пр. Фрунзе, 27,

УО «Витебский государственный ордена

Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра психологии и педагогики

с курсом ФПК и ПК,

тел. +375 29 591 02 59,

Церковский А. Л.

Поступила    25.06.2019 г.

УДК 615.454.1:615.218]:615.014.2

Скачать статью

О. М. Хишова

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ МАЗИ С ДИФЕНГИДРАМИНОМ И ПРОКАИНОМ

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, 

г. Витебск, Республика Беларусь

В работе представлена технология получения противоаллергической мази с дифенгидрамином и прокаином. В качестве компонентов эмульсионной основы м/в предложено использовать макрогол 4000, макрогол 400, эмульсионные воски, глицерин, вазелиновое масло, твин 80, воду очищенную. Полученную основу оценивали по следующим показателям качества: описание, высвобождающая способность, микробиологическая чистота, условия хранения, срок годности. Предложенная основа обладает высокой эмульгирующей способностью, что позволило ввести действующие вещества дифенгидрамин и прокаин в виде водных растворов в состав мази.

Оценку высвобождения действующих веществ из разработанной мази определяли способностью основы к их высвобождению. Для этого применили испытания in vitro – диффузия в агаровый гель и через полупроницаемую мембрану.

Показана высокая способность разработанной мазевой эмульсионной основы к высвобождению дифенгидрамина и прокаина.

Ключевые слова:

 мазь, дифенгидрамин, прокаин, эмульсионная основа, диффузия в агаровый гель, диффузия через полупроницаемую мембрану.

ВВЕДЕНИЕ

Противоаллергические, противозудные лекарственные средства (ЛС) нашли широкое распространение в связи с достаточно часто встречающимися у населения проявлениями аллергических реакций различного происхождения (экзема, зудящие дерматозы), а также в связи с корью, краснухой, ветряной оспой, солнечными ожогами, укусами насекомых. На сегодняшний день мягкие лекарственные средства для местного применения противоаллергического действия имеют гормональную и негормональную природу. Гормональные мягкие лекарственные средства являются эффективными при длительном лечении аллергических проявлений, однако не лишены ряда недостатков, а именно: могут вызывать появление акне, атрофию кожи, гипопигментацию, гипертрихоз, эритему, обладают выраженным синдромом отмены, но самое главное, что их противозудная активность при симптоматической терапии невысока [1].

К представителям группы антигистаминных ЛС первого поколения относится дифенгидрамин. Важной особенностью дифенгидрамина является его седативный эффект, а также центральное холинолитическое действие и противовоспалительные свойства. Дифенгидрамин выпускается в виде порошка, таблеток, 1 % раствора в ампулах по 1 мл. Он входит в перечень основных ЛС [1, 2].

В состав экстемпоральных мазей дифенгидрамин вводят в концентрации 3 % и 5 % действующего вещества. На сегодняшний день в Республике Беларусь не выпускаются мягкие лекарственные средства для местного применения на его основе.

В состав мази с дифенгидрамином нами также рекомендуется введение прокаина для снятия болевых ощущений, которые могут возникать при аллергических кожных реакциях.

Для расширения номенклатуры отечественных ЛС, содержащих блокатор Н1- гистаминовых рецепторов и дополнительно содержащих местноанестезирующее вещество (блокатор натриевых каналов), нами предлагается противоаллергическая мазь отечественного производства негормональной природы.

Целью работы является разработка состава и технологии получения мягкого противоаллергического, противозудного ЛС отечественного производства, содержащего блокаторы Н1 рецепторов (дифенгидрамин) и Na⁺- каналов (прокаин).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Разрабатываемое мягкое лекарственное средство – мазь – содержит в своем составе блокатор гистаминовых рецепторов 1 поколения – дифенгидрамин (димедрол), и блокатор Na⁺- каналов – прокаин (новокаин). В качестве вспомогательных веществ мазевой основы использовали макроголы с молекулярной массой 4000 и 400, эмульсионные воски (эмульгатор), твин 80 (поверхностно активное вещество), глицерин, вазелиновое масло и воду очищенную. На основе перечисленных компонентов получили эмульсионную основу м/в.

Структурные характеристики компонентов разрабатываемого мягкого лекарственного средства:

– макрогол 400 – вязкая прозрачная жидкость без вкуса и запаха, рН – нейтральная, является продуктом полимеризации окиси этилена;

– макрогол 4000 – твердая крупнозернистая масса белого цвета без вкуса и запаха, рН – нейтральная, является продуктом полимеризации окиси этилена;

– эмульсионные воски – твердая крупнозернистая масса белого цвета, без вкуса и запаха, легко расплавляется при нагревании;

– твин 80 – вязкая прозрачная жидкость желтого цвета;

– вазелиновое масло – бесцветная маслянистая нефлуоресцирующая жидкость без запаха и вкуса;

– глицерин – вязкая прозрачная жидкость со сладким вкусом, без запаха;

– вода очищенная – бесцветная прозрачная жидкость без цвета и запаха;

– прокаин (новокаин, Procaini Hydrochloridum) – белый или почти белый кристаллический порошок либо бесцветные кристаллы, очень легко растворим в воде, растворим в 96 % спирте;

– дифенгидрин (димедрол, Diphenhydramini Hydrochloridum) – белый или почти белый кристаллический порошок, очень легко растворим в воде, легко растворим в 96% спирте [3, 4].

Мазь получали следующим образом.

На стадии «Приготовление мази» выполняли следующие операциии: приготовление основы мази, растворение дифенгидрамина и прокаина в воде очищенной и получение мази.

Для приготовления основы помещали макрогол-4000, макрогол-400 и эмульсионные воски в выпарительную чашу. Подогревали компоненты до 60 ^оС и тщательно перемешивали. Процесс вели до полного плавления макрогола-4000 и эмульсионных восков, сплав должен получиться однородным, прозрачным; не допускается наличие нерасплавленного макрогола-4000. К полученному сплаву добавляли вазелиновое масло, глицерин, твин-80 и перемешивали 10 мин.

Далее растворяли дифенгидрамин и прокаин в воде очищенной при комнатной температуре при постоянном перемешивании и поддержании температуры среды. Процесс проводили до полного растворения введенных компонентов. Степень растворения оценивали визуально. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным; не допускается наличие кристаллов дифенгидрамина и прокаина.

Для получения мази водный раствор дифенгидрамина и прокаина добавляли в расплавленную основу (температура 60^оС), тщательно перемешивали 15 мин. Далее проводили охлаждение мази до температуры 25^оС в течение 25 мин. После «загустевания» мази охлаждение и перемешивание прекращали. В последующем мазь остывает в стационарном состоянии – происходит так называемое «созревание» мази.

При разработке состава противоаллергической мази изучили влияние технологических факторов на высвобождение дифенгидрамина и прокаина. Оценку высвобождения действующих веществ (ДВ) из разработанной мази определяли способностью основы к их высвобождению. Для этого применили испытания in vitro – диффузию в агаровый гель и через полупроницаемую мембрану.

Диффузия может быть прямая или через полупроницаемую мембрану. При прямой диффузии средой, куда происходит высвобождение ДВ, является агаровый или желатиновый гель. При диффузии через полупроницаемую мембрану применяют пленки природного происхождения (животные или растительные) или синтетические, которые имитируют кожу (нелакированный целлофан).

Изучение высвобождения ДВ из мази прямой диффузией проводили в агаровый гель. После набухания агар нагревали до кипения, доводили до необходимой массы. Агаровый гель разливали в чашки Петри с горизонтальной поверхностью дна (d = 98–100 мм, h = 20 мм), которые необходимо выставить на ровной поверхности. Агар разливали в чашки двумя порциями по 10 и 15 мм. После застывания агара (первой порции) на его поверхность в каждую чашку поместили металлические цилиндры (наружный диаметр 4 мм и высотой до 10мм) и заливали второй слой агара. После застывания агара цилиндры осторожно извлекали и в образовавшиеся углубления помещали образцы мазей, окрашенных индикатором.

Мазь в лунки переносили с помощью стеклянной палочки, обеспечивая хороший контакт с агаром. Чашки помещали в термостат с температурой 37 °C на 3 часа. Определение диаметра окрашенных зон проводили каждые 30 минут.

Перед испытанием высвобождения ДВ из мази методом диффузии через полупроницаемую мембрану химический стакан с диализной средой (0,1 М раствор хлористоводородной кислоты – 50 мл) помещали в термобаню с температурой 37 °С на 15 минут. Поддерживали температуру на уровне 37 ± 2 °С, которую контролировали с помощью контактного термометра.

2,000 мази с помощью шпателя наносили равномерным слоем на целлофановую пленку в виде круга, площадь которого соответствует внутренней площади диализной трубки, и затем неподвижно укрепляли на конце трубки. Слой мази оказывается внутри трубки. Диализную трубку с чистой стороны целлофановой пленки помещали в химический стакан, погружали в диализную среду на глубину 2–3 мм. Отбор проб диализата по 5 мл проводили через 40, 60, 80, 100, 120 мин из одного и того же места после тщательного перемешивания диализной среды с восполнением такого же ее объёма [5].

Для определения содержания действующих веществ в диализате 5 мл диализата помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл и диализной средой доводили до метки, перемешивали. Оптическую плотность раствора измеряли на спектрофотометре СФ-46 при длине волны:

– дифенгидрамин в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты: λ = 258 нм; ε = 13,3.

– прокаин в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты: λ = 280 нм; ε = 53.

Количество высвободившегося вещества (Х) в % вычисляли по формуле:

где Р – разведение (5 мл) ,

V – общий объём диализата в мл (50 мл);

а – объём диализата, взятый для анализа в мл (5 мл);

m – масса ЛС в навески мази в г;

А – оптическая плотность;

Е – удельный показатель поглощения.

Микробиологическую чистоту эмульсионной основы определяли в соответствии с Государственной фармакопеей Республики Беларусь [6].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Противоаллергическую мазь получили на эмульсионной основе м/в, состоящей из макроголов, эмульсионных восков, твина 80, вазелинового масла, глицерина и воды очищенной.

Варьируя различные сочетания вспомогательных веществ в составе мази, можно регулировать силу и продолжительность ее терапевтического действия, регулировать биодоступность ДВ, влиять на их накопление в тканях и на процесс высвобождения [3].

В ходе изучения высвобождения ДВ из полученной мази нами разработана одна из перспективных мазевых основ, содержащая в своем составе макроголы.

Ценными свойствами данной основы являются:

– высокая эмульгирующая способность;

–микробиологическая стабильность и длительный срок годности готовой продукции;

– отсутствие раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу.

Основа данного состава не препятствует тепло- и газообмену кожи, придает коже эластичность и приятный внешний вид [4].

Полученную основу оценивали по следующим показателям качества: описание, высвобождающая способность, микробиологическая чистота, условия хранения, срок годности.

Показатели качества эмульсионной основы м/в представлены в таблице 1.

Диаметр окрашенных зон разработанной мази при высвобождении ДВ в агаровый гель представлен в таблице 2. По мере прямой диффузии ДВ из мази окрашенная зона геля увеличивается. По линейным размерам этой зоны оценивали степень диффузии ДВ из мази.

В таблицах 3, 4 представлены результаты скорости и степени диффузии дифенгидрамина и прокаина через полупроницаемую мембрану.

На основании полученных данных строили графики зависимости количества высвободившегося действующего вещества (дифенгидрамина и прокаина) из мази за определенные промежутки времени.

Проведено изучение высвобождения ДВ из мази методами прямой диффузии и диффузии через полупроницаемую мембрану.

Показана высокая способность разработанной мазевой эмульсионной основы м/в к высвобождению дифенгидрамина и прокаина (рисунки 1, 2).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенных исследований разработан состав эмульсионной основы м/в для противоаллергической мази с дифенгидрамином и прокаином. В качестве компонентов мазевой основы предложено использовать макроголы 4000 и 400, эмульсионные воски, глицерин, твин 80, вазелиновое масло и воду очищенную. Предложенная основа обладает высокой эмульгирующей способностью, что позволило ввести действующие вещества дифенгидрамин и прокаин в виде водных растворов в состав мази.

Разработана технология получения противоаллергической мази с дифенгидрамином и прокаином.

Проведено изучение высвобождения дифенгидрамина и прокаина из мази методами прямой диффузии в агаровый гель и через полупроницаемую мембрану. Показана высокая способность разработанной мазевой эмульсионной основы м/в к высвобождению дифенгидрамина и прокаина.

SUMMARY

1. M. Khishova

FORMULATION OF ANTIALLERGIC OINTMENT WITH DIPHENHYDRAMINE AND PROCAINE

Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University

Vitebsk, The Republic of Belarus

The article presents formulation for producing antiallergic ointment with diphenhydramine and procaine. It is proposed to use macrogol 4000, macrogol 400, emulsion waxes, glycerin, vaseline oil, tween 80 and purified water as components of o/w emulsion base. The obtained base was evaluated by the following quality indicators: description, releasing ability, microbiological purity, storage conditions, shelf life. The proposed base has high emulsifying ability which allowed to introduce active substances diphenhydramine and procaine in the form of water solutions in the composition of the ointment.

Assessment of the active substances release from the ointment developed was determined by the ability of the base to release them. For this, in vitro tests were applied - diffusion into agar gel and through the semipermeable membrane.

High ability of the developed ointment emulsion base to release procaine diphenhydramine is shown.

Keywords:

 ointment, diphenhydramine, procaine, emulsion base, agar gel diffusion, diffusion through the semipermeable membrane.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М: Новая волна, 2012. – 1216 с.
2. Перечень основных лекарственных средств: постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 16 июля 2007 г., № 65: в ред. пост. Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 24 июня 2019 г., № 64 // Нац. реестр правовых актов Респ. Беларусь. – Минск, 2019. – №8/34321.
3. Государственная фармакопея Республики Беларусь. (ГФ. РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 2 т. Т. 2: Контроль качества субстанций для фармацевтического использования и лекарственного растительного сырья / М-во здравоохранения Респ. Беларусь, Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. С.И. Марченко. – Молодечно: Типография «Победа», 2016. – 1368 с.
4. Хишова, О. М. Вспомогательные вещества в производстве мазей / О. М. Хишова, Т.В. Бычковская, А. А. Яремчук // Вестник фармации. – 2009. – № 4 (46). – С. 97–105.
5. Бычковская, Т. В. Изучение высвобождения димедрола из мазей на основе из макроголов / Т. В. Бычковская, О. М. Хишова // Вестник фармации. – 2011. – № 4 (54). – С. 59–64.
6. Государственная фармакопея Республики Беларусь. (ГФ РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 2 т. Т. 1. Общие методы контроля лекарственных средств / М-во здравоохранения Республики Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: под общ. ред. А.А. Шерякова. – Молодечно: Тип. «Победа», 2012. – 1220 с.

Адрес для корреспонденции:

210009, Республика Беларусь,

г. Витебск, пр. Фрунзе, 27,

УО «Витебский государственный ордена

Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра промышленной технологии

лекарственных средств с курсом ФПК и ПК,

тел. раб.: 8 (0212) 64-81-36,

Хишова О.М.

Поступила    24.01.2020 г.

УДК 615.28:615.451.13]:614.2

Скачать статью

Г. В. Адаменко

ТРАНСФЕР ТЕХНОЛОГИЙ И МАСШТАБИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА СПИРТОСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ АНТИСЕПТИКИ

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, 

г. Витебск, Республика Беларусь

Для трансфера технологии от разработки до производства пяти антисептических лекарственных средств (ЛС) на основе спирта этилового с бриллиантовым зелёным («Витасепт-СКЗ», «Витасепт-СКЗ-А»), хлоргексидина биглюконатом («Витасепт-СКО», «Витасепт-СКО-А»), йодом кристаллическим («Витасепт-СКИ») проведено масштабирование технологического процесса из лабораторных в опытно-промышленные условия. В рамках масштабирования изучали: возможность использования оборудования в лабораторных и промышленных условиях; изменение технологического процесса, выявление его критических точек. Масштабирование процесса позволило определить оптимальные параметры технологического процесса промышленного производства антисептических лекарственных средств: продолжительность смешивания, фильтрование спирта этилового, использование промышленного оборудования, автоматическая подача сырья и дозирование готовых продуктов, использование полимерных контейнеров. В результате разработана технологическая схема производства спиртосодержащих антисептических ЛС в промышленных условиях. Сравнение опытно-промышленных и лабораторных серий показало, что полученные ЛС соответствуют установленным критериям качества.

Ключевые слова:

 антисептическое лекарственное средство, масштабирование, трансфер технологии.

ВВЕДЕНИЕ

Трансфер технологии является важным этапом жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Цель трансфера технологии – воспроизведение ЛС и технологического процесса в промышленных условиях, определённых при фармацевтической разработке ЛС в условиях лаборатории [1, 2].

Трансфер технологий ЛС должен учитывать установленные и обоснованные требования к их безопасности, эффективности и качеству. Выполнение данных требований обеспечивается функционирующей на предприятии системой менеджмента качества. Операции технологического процесса должны осуществляться по чётко установленным процедурам и соответствовать требованиям надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice (GMP)), что позволяет постоянно производить и реализовывать продукцию с соответствующими показателями [1, 3–5].

Важным элементом трансфера технологии производства ЛС является масштабирование, которое представляет собой увеличение объема серии от лабораторной до промышленной [6, 7].

В случае трансфера технологии антисептических лекарственных средств для наружного применения нужно учитывать в первую очередь особенности лекарственной формы. Антисептики для наружного применения чаще всего представлены жидкими лекарственными средствами. В качестве растворителя в производстве кожных антисептиков наиболее часто используются спирты, в частности спирт этиловый. Производство в промышленных условиях спиртовых растворов характеризуется схожестью технологических стадий: растворение, упаковка, маркировка. Однако каждая из этих стадий в технологии спиртовых растворов имеет свои особенности при переносе технологии от лабораторного к промышленному производству [8–10].

Цель настоящего исследования – провести масштабирование технологического процесса производства антисептических ЛС на основе спирта этилового с бриллиантовым зелёным («Витасепт-СКЗ», «Витасепт-СКЗ-А»), хлоргексидина биглюконатом («Витасепт-СКО», «Витасепт-СКО-А»), йодом кристаллическим («Витасепт-СКИ») при переносе технологического процесса из лабораторных условий в условия промышленного производства.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объекты исследований – ЛС на основе спирта этилового марки «Люкс» производства ОАО «Бобруйский завод биотехнологий» с бриллиантовым зелёным («Витасепт-СКЗ», «Витасепт-СКЗ-А»), хлоргексидина биглюконатом («Витасепт-СКО», «Витасепт-СКО-А»), йодом кристаллическим («Витасепт-СКИ») для профилактической антисептики, полученные в лабораторных и промышленных условиях. Предмет исследования – технологическая схема производства антисептических ЛС, критические технологические параметры при масштабировании технологического процесса. Для получения лабораторных серий ЛС на основе спирта этилового марки «Люкс» производства ОАО «Бобруйский завод биотехнологий» с бриллиантовым зеленым, йодом кристаллическим, хлоргексидина биглюконатом использовали оборудование, которое отличалось по производительности, обеспечивало получение ЛС в лабораторных условиях, позволяло спланировать и подобрать оборудование для промышленного производства. Далее в соответствии с требованиями GMP были получены опытно-промышленные серии ЛС.

В работе использовали следующее оборудование: весы электронные Scout Pro SPX 123, магнитную мешалку ММ-01, спектрофотометр Specord 250, спектрофотометр Solar PV 1251 C, бюретки для титрования, прибор комбинированный «ТКА-ПКМ» (модель 60) термоанемометр+ измеритель температуры и относительной влажности воздуха, рециркулятор РВБУ «Витязь».

В работе использовали фармацевтические субстанции, соответствующие требованиям нормативных документов (НД): спирт этиловый соответствовал требованиям СТБ 1334–2003, краситель бриллиантовый зелёный – НД РБ 0384С–2008, йод кристаллический – НД РБ 0492С– 2006, хлоргексидина биглюконат – НД РБ 8293-2016.

Трансфер технологии из лаборатории на опытно-промышленный участок цеха производства ЛС предполагал передачу технологии и информации в ОАО «Бобруйский завод биотехнологий». ЛС были наработаны по 3 серии растворов в разных количествах (3 л – лабораторная серия, 100 л – опытно-промышленная серия). Из каждой серии были отобраны образцы по 1 л для исследования. Описание, плотность, подлинность, объём содержимого определяли согласно Государственной фармакопее Республики Беларусь [11], содержание спирта этилового – пикнометрическим, хлоргексидина биглюконата – спектрофотометрическим методом [11], бриллиантового зеленого и йода кристаллического – титриметрическим методом [12].

В процессе масштабирования проводили контроль образцов ЛС по показателям качества в соответствии с ФСП (проектом ФСП). Результаты обрабатывали статистически. Распределение исследуемых признаков оценивали при помощи критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения использовали как параметрические (критерий Стьюдента), так и непараметрические (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни) методы. Статистическая мощность рассчитывалась при помощи симуляционного исследования. Отличия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В лабораторных условиях в соответствии с разработанными технологическими схемами производства антисептических ЛС [13–15] получены лабораторные образцы (3 серии по 3 л) пяти лекарственных спиртосодержащих антисептических средств: «Витасепт-СКЗ», «Витасепт-СКЗ-А», «Витасепт-СКИ», «Витасепт-СКО» и «Витасепт-СКО-А».

Масштабирование производственного процесса потребовало соответствующего аппаратурного оснащения. Используемая для лабораторного изготовления антисептических лекарственных средств магнитная мешалка не позволяла осуществлять перемешивание большого объёма компонентов (опытно-промышленная – 100 л; промышленная серия – 1000л). Поэтому для промышленных условий нами рекомендован смеситель, позволяющий осуществить растворение и перемешивание антисептических ЛС. Насосы и дозаторы для промышленного производства подобраны также необходимой производительности (таблица1).

Определено время перемешивания компонентов в смесителе с помощью перемешивающего устройства. Добавлена стадия фильтрования спирта этилового. Порядок введения ингредиентов в раствор изменился. Изменение технологического процесса в связи с увеличением объёмов серий и аппаратурной схемы приведено в таблице 2.

На каждой стадии технологического процесса изготовления антисептических ЛС определены критические технологические точки в лабораторных условиях. На стадии вспомогательных работ – это микроклимат лаборатории (влажность; температура, чистота, и скорость движения воздуха); качество обработки стеклянных контейнеров; качество воды очищенной; объемная доля спирта этилового марки «Люкс»; качество фармацевтических субстанций бриллиантового зеленого, йода кристаллического, хлоргексидина биглюконата (дезина). На стадии технологического процесса: объемная доля спирта этилового 72,0 об/об %; температура смесителя, точность дозирования активных фармацевтических ингредиентов, отсутствие видимых механических включений. Стадия стандартизации – методика выполнения химического контроля (качественного и количественного) и методика выполнения микробиологического контроля. Контрольные точки технологического процесса получения антисептических ЛС, установленные в лабораторных условиях, приведены в таблице 3.

Изменение технологического процесса и аппаратурной схемы производства антисептических ЛС повлекло за собой изменение контрольных точек промышленного производства антисептических ЛС. Так, на этапе вспомогательных работ дополнительно осуществляется контроль качества приготовления дезинфицирующих и моющих растворов. Вспомогательные и производственные помещения относятся к C и D классам чистоты (таблица 4).

В технологическом процессе контролируется точность и правильность работы технологического оборудования. При отмеривании спирта этилового, которое осуществляется мерником 1-го класса, контролируют количество спирта на одну загрузку. Из мерника спирт этиловый насосом через мембранный фильтр перекачивается в смеситель для приготовления раствора антисептика, при этом осуществляется контроль работы насоса и мембранного фильтра. Вода очищенная из сборника подаётся через счётчик воды в смеситель для приготовления раствора антисептика, осуществляется контроль работы счётчика. По окончании перемешивания отбирается проба полученного антисептического средства для проведения анализа на соответствие требованиям фармакопейной статьи производителя (ФСП) или проекта ФСП.

Продукция после перемешивания в смесителе маркируется идентификационной этикеткой. При положительном результате каждая серия полученного антисептического ЛС из смесителя при помощи насоса поступает в дозатор для фасовки в контейнеры. Наполненные антисептическим ЛС контейнеры устанавливают на стол, где аппаратчик укупоривает каждый контейнер. Контролируется правильность работы дозирующего устройства и герметичность упаковки контейнеров. Мастер и контролирующее лицо с периодичностью 2 раза в смену проверяют качество упаковки. Далее контейнеры упаковываются в транспортную тару: в термоусадочную плёнку в термоусадочном упаковочном аппарате или ящик из гофрированного картона. Ящик из гофрированного картона обклеивается липкой лентой. На каждую единицу групповой тары наклеивается этикетка с указанием количества единиц потребительской тары в упаковке.

На основании проведённого исследования разработана технологическая схема промышленного производства антисептических ЛС с контрольными точками. На рисунке 1 представлена технологическая схема производства спиртового антисептического ЛС с бриллиантовым зелёным.

В рамках масштабирования проведено категорирование технологических блоков по взрывоопасности, помещений по взрыво- и пожарной опасности, классификация взрывоопасных и пожароопасных зон и определены риски промышленного производства (таблица 5). Помещение производства лекарственных средств отнесено к 3 категории взрывоопасности. Согласно нормам пожарной безопасности Республики Беларусь склад сырья отнесен к помещению категории Д по взрывопожарной и пожарной опасности, помещения производства и тамбур отгрузки готового ЛС – к категории В1 [24]. Рекомендовано во избежание попадания пламени и искр внутрь резервуара в конструкции предусмотреть совмещенный механический дыхательный клапан (СМДК) с пропускной способностью 25–50 м³/ч. СМДК регулирует давление паров в ёмкости в процессе перекачивания, а также при колебании температуры. Для непрерывного автоматического контроля взрывоопасных концентраций воздушных паров в воздухе открытых пространств и помещений рабочей зоны рекомендовано использование сигнализатора СТМ-10. Сигнализатор СТМ-10 информирует о превышении уже установленных пороговых значений.

На этапе масштабирования нами были проведены сравнительные анализы лабораторных и опытно-промышленных серий (таблицы 6–10). Исследование показало, что по показателям качества (описание, подлинность, количественное содержание, объём содержимого контейнера) разработанные антисептические лекарственные средства укладывались в заложенные нормативы.

По показателям качества опытно-промышленные серии статистически не отличались от лабораторных.

Таким образом, масштабирование технологии производства антисептических ЛС с малого объема (лабораторной серии) на опытно-промышленный объем (опытно-промышленная серия) обеспечил выпуск лекарственных средств с заданными характеристиками качества.

На ОАО «Бобруйский завод биотехнологий» был передан полный пакет документов: лабораторные регламенты, спецификации на промежуточный и готовый продукты, проекты фармакопейных статей.

Производителю ЛС предоставлена информация о сырье, промежуточных и готовых продуктах; технологическом процессе; стабильности ЛС; данные, полученные в процессе масштабирования; информация об упаковке продукта; перечень рекомендованного оборудования для промышленного производства; рекомендации по квалификации и валидации основных процессов и этапов производства; о контроле качества ЛС; информация в отношении промышленной безопасности, охраны труда и окружающей среды и другие данные, которые необходимы для успешного переноса и воспроизведения ЛС в условиях промышленного производства. Значительная часть перечисленных сведений изложена в лабораторных регламентах и в проектах фармакопейных статей.

С учетом лабораторных регламентов и результатов масштабирования технологического процесса на ОАО «Бобруйский завод биотехнологий» разработаны опытно-промышленные регламенты и получены опытно-промышленные серии спиртосодержащих антисептических ЛС для профилактической антисептики кожи, использованные для проведения стандартизации.

Разработанные нами инновационные спиртосодержащие антисептические ЛС «Витасепт-СКЗ», «Витасепт-СКЗ-А», «Витасепт-СКИ», «Витасепт-СКО», производимые ОАО «Бобруйский завод биотехнологий», широко используются в клинической практике для профилактической антисептики.

ВЫВОДЫ

В процессе масштабирования производства пяти антисептических ЛС на основе спирта этилового с бриллиантовым зелёным («Витасепт-СКЗ», «Витасепт-СКЗ-А»), хлоргексидина биглюконатом («Витасепт-СКО», «Витасепт-СКО-А»), йодом кристаллическим («Витасепт-СКИ») установлена возможность применения оборудования, выявлены параметры технологического процесса в лабораторных и промышленных условиях и риски производства спиртосодержащих антисептических ЛС в промышленных условиях. Изменение технологического процесса в связи с увеличением объёмов серий привело к изменению оборудования и аппаратурной схемы. Используемая для лабораторного изготовления антисептических ЛС магнитная мешалка заменена на смеситель, позволяющий осуществить перемешивание и растворение загруженных компонентов большого объёма (100–1000 л). Осуществлена частичная автоматизация производства (автоматическая подача воды очищенной, спирта этилового, дозирование средства в контейнер). Определено время перемешивания компонентов в смесителе: «Витасепт-СКЗ», «Витасепт-СКЗ-А» – 10 минут; «Витасепт-СКИ-А», «Витасепт-СКО», «Витасепт-СКО-А» – 30 минут; «Витасепт-СКИ» – 45 минут. Добавлена стадия фильтрования спирта этилового. Рекомендован порядок введения ингредиентов в раствор. Стеклянные контейнеры заменены на полимерные. Проведено категорирование технологических блоков по взрывоопасности, помещений по взрыво- и пожарной опасности, классификация взрывоопасных и пожароопасных зон и определены риски промышленного производства.

Производителю ЛС предоставлены данные, которые необходимы для успешного переноса и воспроизведения ЛС в условиях промышленного производства. Трансфер технологии производства с малого объема лабораторной серии продукта на промышленный объем обеспечил выпуск спиртосодержащих антисептических лекарственных средств с заданными характеристиками качества.

SUMMARY

1. V. Adamenko

TRANSFER OF TECHNOLOGIES

AND SCALING THE MANUFACTURING PROCESS OF ETHANOL-CONTAINING MEDICINES FOR PREVENTIVE ANTISEPTICS

Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University

Vitebsk, The Republic of Belarus

The scaling of the technological process is developed from laboratory to experimental conditions for technology transfer from development to manufacture of five antiseptic medicines based on ethanol with brilliant green («Vitasept-SKZ», «Vitasept-SKZ-A»), chlorhexidine («Vitasept-SKO», «Vitasept-SKO-A») and crystalline iodine («Vitasept-SKI»). Within the scope of the scaling we studied: the possibility of using equipment in laboratory and experimental conditions; the change in the technological process and identification of its critical points. The process scaling made it possible to determine the optimal parameters of the technological process for the industrial manufacture of antiseptic medicines: mixing length, filtration of ethyl alcohol, the use of industrial equipment, automatic feeding of raw material and dosing of finished products, the use of polymer containers. As a result, the technological scheme was developed for the manufacture of ethanol-containing antiseptic medicines in industrial conditions. Comparison of experimental and laboratory series showed that the medicines obtained meet the established quality criteria.

Keywords:

 antiseptic medicines, scaling, transfer of technologies.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Масштабирование процесса производства раствора для инъекций на основе мелоксикама / Л. Г. Алмакаева [и др.] // Вестник фармации. – 2017. – № 3 (77). – С. 34–38.
2. Береговых, В. В. Перенос технологии при создании производства лекарственного препарата / В. В. Береговых, О. Р. Спицкий // Вестник РАМН. – 2013. – № 12. – С. 49–57.
3. Yogesh, S. W. The important role of technology transfer in pharmaceutical industrya review / S. W. Yogesh, P. M. Sonali // World Journal of Pharmaceutical Research. – 2017. – №6 (9). – P. 310–329.
4. John, R. M. Technology transfer in pharmaceutical industry / R. M. John // The Pharma Innovation Journal. – 2017. – №6 (3). – P. 235–240.
5. Gupta, P. Technology Transfer in Pharmaceutical Industry- A Review. / P. Gupta, A.Agrawal // Article, International Journal of Universal Pharmacy And Bio Sciences. – 2013. – №2 (2). – P.95-98.
6. Popat, B. M. Technology transfer in pharmaceutical industry - A Review / B. M. Popat, S.V. Sangle // International Journal of Advances in Pharmaceutics. – 2017. – №6 (1). – P. 1–7.
7. Береговых, В. В. Применение подхода, основанного на рисках, для определения критических факторов при переносе технологии при производстве лекарственных средств / В. В. Береговых, О. Р. Спицкий // Вестник РАМН. – 2014. – № 9–10. – С. 117–122.
8. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов / А. С. Гаврилов [и др.]; под общ. ред. А. С. Гаврилова // М.: «ГЭОТАР – Медиа». – 2010. – 624с.
9. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм / И. И. Краснюк [и др.]; под общ. ред. И. И. Краснюка // М.: «ГЭОТАР – Медиа». – 2011. – 560 с.
10. Фармацевтическая технология / В. И. Погорелов [и др.]. – М.: Феникс, 2003. – 544с.

11 Государственная фармакопея Республики Беларусь: разраб. на основе Европ. фармакопеи: в 2-х т. / под общ. ред. А. А. Шерякова. – Молодечно: Победа, 2012. – Т. 1: Общие методы контроля качества лекарственных средств. – 1220 с.

12. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. – XIII изд. – Т. 3. – Москва, 2015. – 1294 с.
13. Адаменко, Г. В. Технология получения комбинированного антисептического лекарственного средства «Витасепт-СКЗ» / Г. В. Адаменко, И. И. Бурак // Вестник фармации.– 2014. – № 1 (63). – С. 10–16.
14. Адаменко, Г. В. Технология получения комбинированного антисептического лекарственного средства «Витасепт-СКИ» / Г. В. Адаменко, И. И. Бурак // Вестник Витебского государственного медицинского университета. – 2014. – Т. 13, № 2. – С. 143–150.
15. Адаменко, Г. В. Технология получения и оценка качества комбинированного антисептического лекарственного средства «Витасепт-СКО» / Г. В. Адаменко, И. И. Бурак // Вестник фармации. – 2014. – № 3 (65). – С. 56–62.
16. Требования к условиям труда работающих и содержанию производственных объектов: Санитарные нормы и правила: утв. постановлением Министерства здравоохранения Респ. Беларусь, 08 июля 2016г., № 85; введ. 01.08.2016 г. – Минск: Министерство здравоохранения Республики Беларусь, 2016. – 45 с.
17. Об утверждении Санитарных норм и правил «Санитарно-эпидемиологические требования для аптек» [Электронный ресурс]: постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 1 октября 2012 г. № 154. – Режим доступа: http://minzdrav.gov.by/ru/dlya-spetsialistov/normativno-pravovaya-baza. – Дата доступа: 02.12.2019.
18. Об утверждении Инструкции по оформлению лекарственных средств, изготовленных и фасованных в аптеках, и готовых лекарственных средств и фармацевтических субстанций, фасованных в аптеках и на аптечных складах [Электронный ресурс]: постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 4 октября 2006 г. № 81. – Режим доступа: http://minzdrav.gov.by/ru/dlya-spetsialistov/normativno-pravovaya-baza. – Дата доступа: 02.12.2019.
19. Производство лекарственных средств. Порядок подготовки персонала: ТКП 095-2017 (33050). – Введ. 01.04.2018. – Минск: Министерство здравоохранения Республики Беларусь, 2018. – 32 с.
20. Производство лекарственных средств. Порядок подготовки помещений и оборудования: ТКП 096-2017 (33050). – Введ. 01.04.2018 – Минск: Министерство здравоохранения Республики Беларусь, 2018. – 44 с.
21. Надлежащая производственная практика: ТКП 030-2017 (33050). – Введ. 19.06.2017. – Минск: Министерство здравоохранения Республики Беларусь, 2017. – 216 с.
22. О безопасности упаковки: ТР ТС 005/2011: принят 16.08.2011: вступ. в силу 01.07.2012 / Евраз. экон. комис. – М.: Совет ЕЭК, 2011. – 55 с.
23. Упаковка потребительская полимерная. Общие технические условия. Межгосударственный стандарт: ГОСТ 33756-2016. – Введ. 01.05.2017. – М.: Стандартинформ, 2019. – 39 с.
24. Категорирование помещений, зданий и наружных установок по взрывопожарной и пожарной опасности: ТКП 474-2013 (02300). – Введ. 29.01.2013. – Минск: Министерство по чрезвычайным ситуациям Республики Беларусь, 2013. – 53 с.

Адрес для корреспонденции:

210009, Республика Беларусь,

г. Витебск, пр. Фрунзе, 27,

УО «Витебский государственный ордена

Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра организации и экономики

фармации с курсом ФПК и ПК,

тел. раб.: +8 0212 60 14 08,

Адаменко Г. В.

Поступила    15.01.2020 г.

УДК 633.8:615.451.13

Скачать статью

С. Г. Стёпин¹,

Р. А Родионова²,

М. А. Стёпина²,

Е. А. Дикусар³

РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СПИРТОВЫХ НАСТОЕК ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ. СООБЩЕНИЕ 1

¹ Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет,

г. Витебск, Республика Беларусь

² Витебский государственный медицинский колледж им. академика И. П. Антонова, 

г. Витебск, Республика Беларусь

³ Институт физико-органической химии НАН Беларуси, 

г. Минск, Республика Беларусь

Разработана новая методика оценки антирадикальной активности спиртовых настоек лекарственных растений. Дилатометрическим методом определена антирадикальная активность спиртовых настоек лекарственных растений: женьшеня, элеутерококка, аралии, эхинацеи пурпурной, пиона уклоняющегося, пустырника, боярышника. Дилатометрические измерения проводили при 60 ^оС в системе: метакриловая кислота, диметилформамид, спиртовые настойки лекарственных растений в объемном соотношении 10 : 9 : 1. В качестве инициатора использовали 2,2’- азодиизобутиронитрилнитрил, концентрация инициатора 0,01 моль/л. Количественную оценку антирадикальной активности проводили путем измерения периодов индукции ингибированной полимеризации.

Установлено, что спиртовые настойки исследованных лекарственных растений проявляют выраженную антирадикальную активность. Антирадикальная активность настоек лекарственных растений возрастает в ряду: боярышник, эхинацея, пустырник, пион уклоняющийся, женьшень, аралия, элеутерококк.

Ключевые слова:

 дилатометрия, лекарственные растения, антирадикальная активность, женьшень, элеутерококк, аралия, эхинацея пурпурная, пион уклоняющийся, пустырник, боярышник.

ВВЕДЕНИЕ

Свободнорадикальные процессы, протекающие в организме человека, способствуют развитию различных заболеваний, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и мозга, злокачественных новообразований, паркинсонизма, диабета, бронхиальной астмы, преждевременного старения организма и др. Отмечена роль свободных радикалов при стрессовых ситуациях, бактериальных инфекциях, интоксикациях, хирургических вмешательствах, нарушениях кислотно-основного баланса, расстройствах нервно-гормональной регуляции деятельности внутренних органов и систем [1–7].

Для лечения свободнорадикальных патологий используют природные и синтетические антиоксиданты или антирадикальные вещества. В качестве антиоксидантов в медицине используют витамины А, Е, С, катехины, катехингаллаты, убихиноны, ресвератрол, пробукол, эмоксипин, этамзилат и ряд других лекарственных средств [8].

Перспективным является поиск и использование в качестве антиоксидантов различных лекарственных растений. Человек издавна использовал растения для предотвращения порчи пищевых продуктов и лечения различных заболеваний. Североамериканские индейцы использовали кору малого вяза для предотвращения порчи медвежьего жира, в конце 19 века в США было запатентовано применение коры вяза для предотвращения прогоркания жиров [9]. Известно, что экстракты пряноароматических растений являются перспективными заменителями синтетических антиоксидантов [10, 11].

Для оценки антиоксидантной и антирадикальной активности используется ряд методов, которые приведены в обзоре [12]. Наиболее распространенными являются волюметрические, фотометрические, хемилюминесцентные, флуоресцентные, электрохимические методы и метод биологических маркеров [12].

Сущность волюметрического метода заключается в регистрации скорости поглощения кислорода органическим соединением в присутствии инициатора и ингибитора и позволяет определить периоды индукции окисления и константы скорости обрыва цепей на ингибиторах [13].

Хемилюминесцентный метод отличается от волюметрического способом регистрации скорости окисления путем хемилюминесценции в присутствии люминола или рибофлавина. Измеряется интенсивность хемилюминесценции модельной цепной реакции инициированного окисления углеводорода при известной скорости инициирования после введения в систему антиоксиданта, или ингибитора окисления [14–16]. В качестве углеводорода можно использовать кумол или этилбензол, в качестве инициатора окисления – любой инициатор с известной константой скорости инициирования. Чаще всего в качестве инициатора используют азо-бис-изобутиронитрил, распад которого хорошо изучен и скорости инициирования в различных углеводородах известны. В некоторых случаях удобно использовать 2,2′-азобис-(2-амидинопропан) дигидрохлорид [12]. Возможно использование активаторов – дибромантрацена или хелата трис-теноил трифторацетонат европия. В качестве растворителей применяют диметилсульфоксид и ацетонитрил, которые не окисляются в условиях эксперимента [12].

Наиболее простыми являются фотометрические методы с использованием 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила, кроцина, водорастворимого аналога витамина Е – тролокса, дезоксирибозы, железотиацианатный метод, метод с использованием смеси 2,2′-азино-бис(3-этилбензтиазолино-6-сульфоновой кислоты с пероксидом водорода и пероксидазой хрена [12].

Флуоресцентный метод основан на измерении интенсивности флуоресценции детекторов в присутствии антиоксидантов во времени. В качестве флуоресцентных детекторов используют флуоресцеин или 2-гидрокситерефталевую кислоту, которая образуется при гидроксилировании терефталевой кислоты гидроксильными радикалами в окисляющейся системе [12].

Известны различные электрохимические методы оценки антиоксидантной активности с использованием вольтамперометрических методов и определения окислительно-восстановительного потенциала. Данные, полученные этими методами, необходимо использовать с осторожностью и в сочетании с другими методами [12].

Удобной модельной системой для исследования антиокислительной активности пряноароматических пищевых растений является система, содержащая кумол, АИБН и воздушно-сухие спиртовые экстракты растений [10]. Недостатком этого метода является использование сложной аппаратуры для регистрации скорости поглощения кислорода. Подготовка образцов для исследований также требует затрат времени и включает приготовление спиртовых экстрактов и их сушку на воздухе. Процесс занимает несколько дней, а при сушке на воздухе возможна потеря части летучих компонентов растений и их окисление.

Для определения антирадикальной активности может использоваться дилатометрический метод [17]. Он основан на регистрации изменения объема полимеризующейся системы, состоящей из мономера, инициатора и ингибитора. При полимеризации мономера в присутствии инициатора происходит уменьшение объема, вызванное тем, что плотность полимера выше плотности исходного мономера. Метод позволяет определить период индукции системы и константы скорости обрыва цепей на ингибиторах. Достоинством дилатометрического метода является то, что он не требует сложного аппаратурного оформления и может быть внедрен в любой аналитической лаборатории и на предприятиях, выпускающих лекарственные средства на основе лекарственных растений

Спиртовые настойки лекарственных растений находят применение для лечения широкого спектра заболеваний. Настойки женьшеня, элеутероккока, аралии используются в качестве стимуляторов, настойка эхинацеи пурпурной – в качестве иммуномодулятора; настойка пиона уклоняющегося – в качестве снотворного и седативного средства; настойка пустырника используется в качестве седативного, гипотензивного и кардиотонического средства; настойка боярышника обладает седативным действием и улучшает кровоток в сосудах.

Целью настоящей работы является разработка методики и исследование антирадикальной активности спиртовых настоек лекарственных растений: женьшеня, элеутерококка, аралии, эхинацеи пурпурной, пиона уклоняющегося, пустырника, боярышника при помощи дилатометрического метода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для исследований использовали спиртовые настойки следующих лекарственных растений: настойку женьшеня, настойку элеутерококка, настойку аралии, настойку свежих корневищ с корнями эхинацеи пурпурной, настойку пиона уклоняющегося, настойку пустырника, настойку боярышника.

В работе использованы следующие реактивы. Метакриловая кислота, МРТУ 9-487-70, очищена перегонкой в вакууме. Т. кип. 63–64 ^оС /12 мм рт.ст., предгон и кубовый остаток составили по 10% от общего количества кислоты, средняя фракция кристаллизуется при температуре 16 ^оС. Диметилформамид «ч», ГОСТ 20289-74, Шосткинского завода химреактивов, очищен перегонкой в вакууме, применяли среднюю фракцию, предгон и кубовый остаток составляли 10% от общего объема диметилформамида. Этиловый спирт очищен перегонкой с эффективным дефлегматором, т. кип. 78 ^оС. 2,2′-Азобис-изобутиронитрил (АИБН) производства Чернореченского ПО «Корунд», ТУ 113-03-365-82, очищен последовательной перекристаллизацией из этанола, ацетона и бензола «хч» для криоскопии и высушен в вакууме. Персульфат аммония ГОСТ 4146 Шосткинского завода химреактивов. Ртуть, ГОСТ 4648-73, очищена двукратным фильтрованием через бумажный фильтр с узким отверстием в раствор азотной кислоты 1 : 2, двукратным фильтрованием в дистиллированную воду и двукратным фильтрованием в высушенный сосуд.

Проведение дилатометрических измерений. Определение концентрации мономера для дилатометрических измерений проводили методом дифференциального термического анализа (ДТА). Установка для ДТА состояла из самописца с дифференциальной термопарой, регистрирующей разницу температур в сосуде с полимеризующейся системой и контрольном сосуде, и термопарой, измеряющей температуру воды в термостате. Полимеризующаяся система включала метакриловую кислоту, растворители (воду, спирт или диметилформамид) и инициатор персульфат аммония 0,005 моль/л.

Измерения объемов рабочих ячеек дилатометров проводили, заполняя дилатометр очищенной ртутью, ртуть выливали в предварительно взвешенный бюкс и взвешивали на аналитических весах. Зная массу ртути и ее плотность при температуре измерения, вычисляли объем рабочей ячейки. Работы с ртутью проводили с осторожностью, используя поддоны из полимерных материалов. После окончания работы поддоны обрабатывали медной кисточкой, активированной азотной кислотой. Калибровку объёмов рабочих ячеек объемом до 12мл проводили при помощи ртути. Для определения объёма рабочих ячеек с объёмом 13–17мл использовать ртуть нежелательно, т.к. это может привести к поломке дилатометров. Для калибровки таких рабочих ячеек использовали дистиллированную воду.

Дилатометрические исследования проводили в ультратермостате в системе: метакриловая кислота, диметилформамид, спиртовые настойки 10 : 9 : 1, концентрация АИБН 0,01 моль/л, температура полимеризации 60 ^оС, колебания температуры не превышали 0,02 ^оС. Объем дилатометров составлял 5–6 мл, цена деления измерительного капилляра составляла 0,001 мл, что обеспечивало высокую точность измерений. В качестве контроля использовали системы, содержащие вместо настоек эквивалентное количество 70 % спирта. Для оценки антирадикальной активности определяли периоды индукции полимеризации, т.е. время начала уменьшения объема системы (τ). Кроме этого, использовали фактор замедления начальной скорости полимеризации (f), который рассчитывали путем определения отношения периодов индукции спиртовых настоек к контрольному образцу. Определение периодов индукции проводили графическим методом по точке пересечения касательных к начальному участку кинетической кривой полимеризации и участку кривой с развившейся полимеризацией.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Разработка методик дилатометрического контроля качества растительного сырья и других водо- и спирторастворимых лекарственных средств представляет достаточно сложную проблему.

На первом этапе разработки методики выбирали мономер.В качестве мономера можно использовать метакриловую кислоту, которая хорошо смешивается со спиртовыми настойками. Большинство водорастворимых мономеров (акриловая и метакриловая кислоты и др.) полимеризуются с выделением большого количества тепла. Теплота полимеризации метакриловой кислоты более 75 кДж/моль. Полимеризация чистой метакриловой кислоты носит взрывной характер и происходит с разогреванием и выбросом продуктов полимеризации. Кроме того, полиметакриловая кислота нерастворима в собственном мономере и выпадает в осадок при полимеризации, что делает невозможным проведение дилатометрических измерений. Измерение тепловых эффектов полимеризации растворов метакриловой кислоты при помощи метода ДТА показало, что разбавление системы растворителями в два раза приводит к стационарному протеканию процесса полимеризации с сохранением гомогенности системы. Большее разбавление мономера нецелесообразно, т.к. приводит к снижению объемной усадки системы и снижению чувствительности метода.

Выбор температуры проведения исследований показал, что при температуре термостата 70–100 ^оС за счет экзотермической реакции в системе повышается температура, что приводит к невозможности проведения дилатометрических измерений. При температуре ниже 60 ^оС уменьшается скорость инициирования, что приводит увеличению времени измерений. В связи с этим рекомендуемая температура измерений 60 ^оС.

Следующим этапом работы был выбор инициатора. Большинство известных инициаторов нерастворимы в воде и спирте. Водорастворимые инициаторы (пероксид водорода и персульфаты) непригодны для исследований, т.к. они окисляют витамин С и многие фенольные вещества растений. Инициатор АИБН, в отличие от пероксидных инициаторов, не окисляет витамин С и фенольные вещества растений, однако он плохо растворим в спирте. В связи с этим, для флегматизации процесса необходимо использовать диметилформамид, который хорошо растворяет инициатор, мономер и компоненты настоек. Одна десятая часть диметилформамида заменяется на спиртовые настойки. Увеличение количества спиртосодержащих компонентов практически не влияет на экзотермический эффект, но увеличивает скорость обрыва цепей, что приводит к увеличению времени эксперимента.

Определение концентрации инициатора. Рекомендуемая концентрация АИБН 0,01моль/л. При увеличении концентрации АИБН, через 25–30 мин в системе наблюдается появление пузырьков азота за счет разложения инициатора, что делает невозможным проведение дилатометрических измерений.

Оптимальные условия проведения исследований: метакриловая кислота, диметилформамид, спиртовые настойки 10 : 9 : 1, концентрация АИБН 0,01 моль/л, температура полимеризации 60 ^оС.

Таким образом, разработана следующая методика определения антирадикальной активности. Дилатометр заполняют исследуемой системой, содержащей спиртовые настойки, и погружают в ультратермостат, нагретый до температуры 60 ^оС. Периодически регистрируют изменения уровня жидкости в дилатометре. За счет распада инициатора АИБН происходит образование свободных радикалов (зарождение цепи). Образовавшиеся свободные радикалы участвуют в реакции продолжения цепи, что приводит к уменьшению объема смеси и уменьшению уровня жидкости в измерительном капилляре. При наличии в системе ингибиторов свободнорадикальных процессов последние участвуют в реакциях обрыва цепи до полного расходования. В течение этого времени уровень жидкости в измерительном капилляре остается постоянным. После израсходования ингибиторов свободнорадикальных процессов начинается процесс полимеризации и уровень жидкости в измерительном капилляре начинает понижаться. Время от начала погружения дилатометра до начала полимеризации (понижение уровня жидкости в дилатометре) называется периодом индукции. Чем больше период индукции, тем выше антирадикальная активность веществ.

Метод характеризуется высокой чувствительностью, цена деления капилляра 0,001мл, что позволяет регистрировать уменьшение объема в используемых дилатометрах на уровне около 0,01 %. Чувствительность может быть увеличена за счет увеличения объемов рабочих ячеек.

Зная исходный объём реакционной смеси (V₀), контракцию (V) и коэффициент контракции (К), можно вычислить степень превращения мономера в полимер (Q, %) [18]:

Q = ∆V ∙ 100 /V₀ ∙ К (1)

Для расчёта степени превращения мономера в полимер (Р, моль/л) используют формулу (2):

Р = Q ∙ [M] / 100 (2)

где М – концентрация мономера (моль/л).

Методику апробировали на спиртовых настойках различных лекарственных растений. Полимеризация в присутствии спиртовых настоек протекает после достаточно продолжительного периода индукции, который составляет от 35 до 80 минут. Значения периодов индукции в данном эксперименте являются объективной характеристикой. При необходимости сравнения результатов эксперимента данной серии с другими дилатометрическими исследованиями удобнее использовать фактор замедления. Чем больше фактор замедления полимеризации, тем выше антирадикальная активность веществ. Кинетические кривые ингибированной полимеризации приведены на рисунке 1.

Как видно из кинетических кривых, после достижения периода индукции наблюдается резкое возрастание скорости полимеризации. Скорость полимеризации для всех образцов после периода индукции практически одинакова.

Графической обработкой кинетических кривых определены периоды индукции. Результаты приведены в таблице 1.

Как видно из данных исследований, обнаружена высокая антирадикальная активность всех исследованных настоек лекарственных растений, которая уменьшается в ряду: элеутерококк, аралия, женьшень, пион, пустырник, эхинацея, боярышник. Следует отметить высокую антирадикальную активность растений, обладающих стимулирующими свойствами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработана дилатометрическая методика определения антирадикальной активности спиртовых настоек лекарственных растений, заключающаяся в измерении периода индукции в полимеризующейся системе, состоящей из метакриловой кислоты, диметилформамида, АИБН и спиртовых настоек лекарственных растений. Оптимальные условия проведения исследований: метакриловая кислота, диметилформамид, спиртовые настойки 10 : 9 : 1, концентрация АИБН 0,01 моль/л, температура полимеризации 60 ^оС.

Установлено, что антирадикальная активность спиртовых настоек лекарственных растений уменьшается в ряду: элеутерококк, аралия, женьшень, пион, пустырник, эхинацея, боярышник.

SUMMARY

1. G. Stepin, R. A. Rodionova,
2. A. Stepina, E. A. Diкusar

DEVELOPMENT OF THE METHOD

OF DETECTING ANTI-RADICAL ACTIVITY IN ALCOHOL TINCTURES

OF MEDICINAL PLANTS. MESSAGE 1

Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University

Vitebsk, The Republic of Belarus

Vitebsk State Medical College Academician I.P. Antonov

Vitebsk, The Republic of Belarus

Institute of Physical Organic Chemistry , National Academy of Sciences

Minsk, The Republic of Belarus

A new methodology has been developed for assessing antiradical activity of alcohol tinctures of medicinal plants. The dilatometric method was used to determine antiradical activity of alcohol tinctures of medicinal plants: ginseng, eleutherococcus, aralia, purple echinacea, anomalous peony, motherwort and hawthorn. Dilatometric measurements were carried out at 60 °C in the system: methacrylic acid, dimethylformamide, alcohol tinctures of medicinal plants in the ratio 10 : 9 : 1. As an initiator, 2,2’-azodiisobutyronitrile nitrile was used, the initiator concentration was 0.01 mol/L. Quantification of antiradical activity was carried out by measuring the induction periods of inhibited polymerization.

It has been established that alcohol tinctures of the studied medicinal plants exhibit expressed antiradical activity. Antiradical activity of tinctures of medicinal plants increases in the series: hawthorn, echinacea, motherwort, anomalous peony, ginseng, aralia, eleutherococcus.

Keywords:

 dilatometry, medicinal plants, antiradical activity, ginseng, eleutherococcus, aralia, purple echinacea, anomalous peony, motherwort, hawthorn.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Halliwell, B. Free Radicals in Biology and Medicine / B. Halliwell, J. Gutteridge. – Oxford University Press, 2015. – 961 p.
2. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н. П. Чеснокова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2009. – № 5. –С. 122–130.
3. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А. П. Голиков [и др.] //Лечащий врач. – 2003. – № 4. – С. 35–37.
4. Зарубина, И. В. Принципы фармакотерапии гипоксических состояний антигипоксантами – быстродействующими корректорами метаболизма / И. В. Зарубина // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапия. – 2002. – Т. 1. – № 1. – С. 19–28.
5. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях/ В.В.Ляхович [и др.] // Бюллетень СО РАМН. – 2005. – № 4 (118). – С. 7–12.
6. Скулачев, В. П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В. П. Скулачев // Соросовский образов. журнал. – 2001. – Т. 7. – № 6. – С. 4–10.
7. Скулачев, В. П. Эволюция, митохондрии и кислород / В. П. Скулачев // Соросовский образов. журнал. – 1999. – № 9. – С. 1–7.
8. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 16-е изд. / М.Д. Машковский. – М.: Издательство «Новая волна», издатель Умеренков, 2017. – 1216 с.
9. Абрамова, Ж. И. Человек и противоокислительные вещества / Ж. И. Абрамова, Г.И.Оксенгендлер. – Л.: Наука, 1985. – 280 с.
10. Шутова, А. Г. Антиокислительные свойства экстрактов пряноароматических растений семейства Губоцветных / А. Г. Шутова, Т. Г. Шутова, В.Е. Агабеков // Весці НАН Беларусі. Сер. хім. навук. – 2003. – № 1. – С. 41–47.
11. Антирадикальная активность растительных экстрактов и их оздоровительно-профилактичекие комбинации с фосфолипидным комплексом / В. С. Баранова [и др.] // Биомедицинская химия. – 2012. – Т. 58. – Вып. 6. – С. 712–726.
12. Хасанов, В. В. Методы исследования антиоксидантов / В. В. Хасанов, Г. Л. Рыжова, Е. В. Мальцева // Химия растительного сырья. – 2004. – № 3. – С. 63–75.
13. Эмануэль, Н. М. Роль среды в радикально-цепных реакциях окисления органических соединений / Н. М. Эмануэль, Г. Е. Заиков, З. К. Майзус. – М.: Наука, 1973. – 279 с.
14. Антирадикальная активность и устойчивость к окислительным изменениям льняного масла, обогащенного антиоксидантами / Д. А. Гусева [и др.] // Биомедицинская химия. – 2008. – Т. 54. – Вып. 6. – С. 671–678.
15. Срубилин, Д. В. Антирадикальная и антиоксидантная активность комплексного соединения 5-окси-6-метилурацила с янтарной кислотой и его эффективность при гипоксических состояниях / Д. В. Срубилин, Д. А. Еникеев, В. А. Мышкин // Фундаментальные исследования. – 2011. –№ 6.– С. 166–170.
16. Воронина, М. С. Изучение химического состава и антиоксидантной активности свежих плодов и продуктов переработки черноплодной рябины / М. С. Воронина, Н. В. Макарова // Садоводство и виноградарство. – 2015. – № 2. – С. 42–46.
17. Стёпин, С. Г. Исследование витаминов-антиоксидантов дилатометрическим методом / С. Г. Стёпин, О. С. Стёпина, Р. А. Родионова // Вестник фармации. – 2003. – № 4. – С.40–44.
18. Стёпин, С. Г. Оценка погрешностей дилатометрического метода исследования инициаторов и мономеров / С.Г.Стёпин, Е.Л.Стёпина, Ф. П. Коршиков // Ученые записки ВГУ. – 2003. – Т. 2. – С. 161–170.

Адрес для корреспонденции:

210009, Республика Беларусь,

г. Витебск, пр. Фрунзе, 27,

УО «Витебский государственный ордена

Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра органической химии,

тел моб.: +375-29-2198643,

е-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.,

Стёпин С. Г.

Поступила    05.11.2019 г.