2021-3-53-63

УДК 615.014.24:615.076:615.33

DOI: https://doi.org/10.52540/2074-9457.2021.3.53

Е. А. Салий¹, А. Ю. Гончарук¹, О. В. Гетало², A. В. Тарасенко¹

РАЗРАБОТКА И ОЦЕНКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОГО ПОРОШКА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ ДОКСИЦИКЛИНА

¹Киевский национальный университет технологий и дизайна, г. Киев, Украина

²Киевский международный университет, г. Киев, Украина

Ассортимент лекарственных средств доксициклина на фармацевтическом рынке Украины очень ограничен и представлен твердыми формами (капсулы и таблетки), тогда как быстрый эффект и максимальную биодоступность препарата можно обеспечить при парентеральном способе введения. Объектом исследования является лекарственное средство доксициклина гиклат в форме лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. При разработке препарата учитывали, что водный раствор доксициклина является рН зависимым и имеет тенденции к смещению рН раствора при длительном хранении. Поэтому в состав были введены такие вспомогательные вещества, как стабилизатор и антиоксидант, которые обеспечивают буферные свойства и стабильность раствора. По результатам исследований выбран оптимальный состав лиофилизированного порошка, разработана технология производства со стадией обработки раствора активированным углём, что позволило получить лиофилизированный порошок с хорошо сформированной пористой массой без сколов, изломов и трещин, устойчивый к встряхиванию, а приготовленный раствор для парентерального введения стабильный по показателю «Цветность» при ускоренном режиме хранения.

Установлено, что доксициклина гиклат в форме лиофилизата проявляет широкий спектр антибактериальной активности. Проведенные сравнительные исследования in vitro для двух лекарственных средств доксициклина гиклата в форме лиофилизата для приготовления инъекций и твердых желатиновых капсул по 100мг доксициклина гиклата подтверждают эквивалентность их бактериостатического действия в отношении бактерий-возбудителей инфекционных заболеваний человека.

Ключевые слова:

доксициклина гиклат, лиофилизат для приготовления раствора дляинъекций, бактериостатическая активность, минимальная ингибирующая концентрация (МИК), тест-штаммы микроорганизмов.

SUMMARY

E. A. Saliy, A. Yu. Нoncharuk, O. V. Getalo, Н. V. Tarasenko

DEVELOPMENT AND EVALUATION OF LYOPHILIZED POWDER TO PREPARE SOLUTION FOR INJECTIONS BASED ON DOXYCYCLINE

Ukraine

The range of doxycycline drugs on the pharmaceutical market of the Ukraine is very limited and is represented by solid forms (capsules and tablets) while a rapid effect and maximum bioavailability of the drug can be provided by parenteral administration. The object of the study is the drug doxycycline hyclate in the form of lyophilisate to prepare solution for injections. During the development of the drug it was taken into account that aqueous doxycycline solution is pH dependent and tends to shift the solution pH during long-term storage. Therefore, excipients such as stabilizer and antioxidant providing buffering properties and stability of the solution were introduced into the composition. According to the research results an optimal composition of lyophilized powder was selected, the production technology with the stage of solution treatment with activated carbon was developed which allowed to obtain lyophilized powder with a well-formed porous mass without splits, cracks and fissures, resistant to shaking, and the prepared solution for parenteral administration is stable by the «Degree of coloration» quality indicator during accelerated storage regimen.

It was found that doxycycline hyclate in the form of a lyophilisate shows a wide range of antibacterial activity. Comparative studies in vitro for two drugs, in the form of lyophilisate with doxycycline hyclate for injections and hard gelatin capsules with 100 mg of doxycycline hyclate, confirm equivalence of their bacteriostatic action against bacteria causing infectious diseases in humans.

Keywords:

Doxycycline hyclate, lyophilisate for preparing solution for injections, bacteriostatic activity, minimum inhibitory concentration (MIC), test strains of microorganisms.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Ventola, C. L. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats / C. L. Ventola // Pharmacy and therapeutics. – 2015. – Vol. 40, N 4. – P. 277–283.

2. Holmes, N. E. Safety and efficacy review of doxycycline / N. E. Holmes, P. G. P. Charles // Clinical Medicine. Therapeutics. – 2009. – Vol. 1. – Р. 471–482.

3. Human Rickettsioses: Host Response and Molecular Pathogenesis / C. Schroeder [et al.] // Rickettsiales: biology, molecular biology, epidemiology, and vaccine development / ed. S. Thomas. – Switzerland: Springer, 2016. – P. 399–446.

4. COVID-19 rapid guideline: managing suspected or confirmed pneumonia in adults in the community [Electronic resource]: NICE guideline N 165. – Publ. date 03.04.2020. – Mode of access: https://www.nice.org.uk/guidance/ng165/resources/covid19-rapid-guideline-managing-suspected-or-confirmed-pneumonia-in-adults-in-the-community -pdf-66141902429125. – Access date: 30.08.2021.

5. Doxycycline treatment of high-risk COVID-19-positive patients with comorbid pulmonary disease/ P. A. Yates [et al.] // Therapeutic Advances in Respiratory Disease. – 2020. – Vol. 14.

6. Порівняльні дослідження профілів вивільнення доксицикліну хіклату з твердих желатинових капсул при зміні виробників діючої речовини / О. О. Салій [та інш.] // Вісник Київського національного університету технологій та дизайну. Сер. Технічні науки. – 2020. – № 3. – С. 165–174.

7. Influence of the solvent system on the stability of doxycycline solutions / M. Jutglar [et al.] // J.ofPharmaceutical and Biomedical Analysis. – 2018. – Vol. 159. – P. 60–65.

8. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 2-е вид. – Харків: Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів, 2015. – Т. 1. – 1128 с.

9. Доксицикліну хіклат // Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Науково–експертний фармакопейний центр». – 2-е вид. – Харків: Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів, 2014. – Т. 2. – С. 214–216.

10. Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів: методичні вказівки 9.9.5 – 143-2007 / Міністерство охорони здоров'я України. – Київ, 2007.

11. Preparation method of doxycycline hyclate freeze-dried powder injection: pat. CN201510495924.8A China / Fang Zhengyuan, Jiang Qiang, Jin Tao; applicant Hainan General Kang Li Pharmaceutical Co Ltd. – N 105078905; publ. date 13.08.2015.

REFERENCES

1. Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T. 2015;40(4):277-83

2. Holmes NE., Charles PGP. Safety and efficacy review of doxycycline. Clin Med Ther. 2009;1:471-82. doi: 10.4137/CMT.S2035

3. Schroeder C, Chowdhury I, Narra H, Patel J, Sahni A, Sahni S. Human Rickettsioses: Host Response and Molecular Pathogenesis. In: Thomas S, editor. Rickettsiales: biology, molecular biology, epidemiology, and vaccine development. Switzerland: Springer; 2016. p. 399-446. doi: 10.1007/978-3-319-46859-4_19

4. COVID-19 rapid guideline: managing suspected or confirmed pneumonia in adults in the community [Electronic resource]: NICE guideline N 165. 2020 Apr 3. Mode of access: https://www.nice.org.uk/guidance/ng165/resources/covid19-rapid-guideline-managing-suspected-or-confirmed-pneumonia-in-adults-in-the-community -pdf-66141902429125. Access date: 30.08.2021

5. Yates PA, Newman SA, Oshry LJ, Glassman RH, Leone AM, Reichel E. Doxycycline treatment of high-risk COVID-19-positive patients with comorbid pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2020;14. doi: 10.1177/1753466620951053.

6. Salіi OO, Kurishko GG, Ogerenko ZO, Getalo OV. Comparative studies of the release profiles of doxycycline hyclate from hard gelatin capsules when changing the manufacturers of the active substance. Vіsnik Kiїvs'kogo natsіonal'nogo unіversitetu tekhnologіi ta dizainu. Ser Tekhnіchnі nauki. 2020;(3):165-74. doi:10.30857/1813-6796.2020.3.14 (In Ukr.)

7. Jutglar M, Foradada M, Caballero F, Hoogmartens J, Adams E. Influence of the solvent system on the stability of doxycycline solutions. J Pharm Biomed Anal. 2018;159:60-5. doi: 10.1016/j.jpba.2018.06.054

8. Ukraїns'kii naukovii farmakopeinii tsentr iakostі lіkars'kikh zasobіv. State Pharmacopoeia of Ukraine: v 3 t. 2-e vid. Kharkіv, Ukraїna: Ukraїns'kii naukovii farmakopeinii tsentr iakostі lіkars'kikh zasobіv; 2015. T. 1. 1128 s. (In Ukr.)

9. Ukraїns'kii naukovii farmakopeinii tsentr iakostі lіkars'kikh zasobіv. State Pharmacopoeia of Ukraine. 2-e vid. T. 2. Kharkіv, Ukraїna: Ukraїns'kii naukovii farmakopeinii tsentr iakostі lіkars'kikh zasobіv; 2014. Doxycycline hyclate; s. 214-16. (In Ukr.)

10. Mіnіsterstvo okhoroni zdorov'ia Ukraїni. The value of the sensitivity of microorganisms to antibacterial drugs: metodichnі vkazіvki 9.9.5 – 143-2007. Kiїv, Ukraїna; 2007. (In Ukr.)

11. Zhengyuan F, Qiang J, Tao J, inventors; Hainan General Kang Li Pharmaceutical Co Ltd, assignee. Preparation method of doxycycline hyclate freeze-dried powder injection. China patent CN201510495924.8A China. 2015 Aug 13

Адрес для корреспонденции:

01011, Украина,

г. Киев, ул. Немировича-Данченко, 2,

УО «Киевский национальный университет

технологий и дизайна»,

тел.: +380 97379 56 60,

E-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.,

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6488-1490,

Гончарук А. Ю.

Поступила 03.09.2021 г.