DOI: https://doi.org/10.52540/2074-9457.2023.3.95
Скачать статью

В. Ф. Сосонкина

К 100-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ Ю. С. БАРДАКОВОЙ – ОРГАНИЗАТОРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ДЕЛА, ЗАВЕДУЮЩЕГО ЦЕНТРАЛЬНОЙ РАЙОННОЙ АПТЕКОЙ ДРОГИЧИНСКОГО РАЙОНА (1947–1982 гг.)

Клуб по истории фармации при республиканском общественном объединении фармацевтических работников «ФАРМАБЕЛ», г. Минск, Республика Беларусь

Юлия Семеновна Бардакова (Настич) родилась 1 июня 1923 г. в г. Новомиргороде Кировоградской области. Перед Великой Отечественной войной училась в Одесском фармацевтическом институте. Во время войны находилась на оккупированной территории и работала домохозяйкой. После войны продолжила учебу в этом же институте, по окончании которого в 1947 г. была направлена на работу в одну из аптек г. Пинска. Однако из-за отсутствия жилья согласилась принять управление аптекой № 4 г. п. Дрогичина Пинской области, расположенного в 70 км от г. Пинска. В этом районном центре до Ю. С. Бардаковой руководили аптекой А. А. Комиссарчук и М. Л. Вакор.

Аптека находилась на ул. Ленинская, 27 и занимала небольшое помещение в здании, которое Пинское областное аптекоуправление (АПУ) арендовало у местного коммунального хозяйства. 

Первую благодарность от руководства АПУ Юлия Семеновна получила 8 марта 1949 г. в честь Международного женского дня. В праздничном приказе АПУ указано еще 18 женщин, а всего в аптечной сети Пинской области работало 22 женщины.

По примеру аптек г. Пинска Ю. С. Бардакова решила в 1949 г. открыть от аптеки магазин санитарии и гигиены в районном центре, но из-за незначительного объема реализации товаров с 22 июля 1949 г. он был преобразован в ларек сангигиены. 

В справке проверки аптеки, проведенной 16 ноября 1949 г. фарминспектором АПУ Качановой В. А., отмечено, что аптека находится в неприспособленном помещении: нет ожидальни (современное название – торговый зал) и материальной комнаты. Из-за отсутствия аппаратов и других аптечных принадлежностей не обеспечивались правила аптечной технологии при изготовлении лекарственных средств (ЛС). Например, настои и отвары изготавливались в кастрюле на плите, стерилизация растворов тоже производилась в кастрюле. В аптеке не было витрин, их заменял изготовленный кустарным способом лоток, где были выставлены ЛС.

Молодой руководитель обладала хорошими организаторскими способностями. Благодаря настойчивости Юлии Семеновны в 1950 г. в аптеке провели капитальный ремонт с перепланировкой. Аптека была оборудована новой типовой мебелью: рецептурным столом,  вертушкой для готовых ЛС, ассистентским столом на 3 рабочих места с настольными вертушками и винтовыми стульями. При четырех фельдшерско-акушерских пунктах (ФАП) действовали аптечные пункты (АП), их планировалось открыть еще при двух ФАПах. С учетом предложений, сделанных заведующим отделом аптечной сети АПУ Дадалко А. М. в марте 1951 г., руководство аптеки усилило контроль качества лекарственных форм.

В результате ликвидации в январе 1954 г. некоторых областей в БССР (в том числе Пинской) в марте этого же года произошла реорганизация аптечной службы: Пинское АПУ переименовано в Пинскую межрайонную контору (МРК) Брестского областного отделения ГАПУ МЗ БССР. В ее подчинение перешли Дрогичинская районная аптека с присвоенным новым номером 66 и сельская аптека № 67 в с. Бездеж. В последующие годы продолжилось территориально-административное деление, преобразование государственной аптечной службы, в результате которых изменялась и структура аптечной сети Дрогичинского района. 

В начале 1960-х годов на Брестчине активно проводилось районирование сельской аптечной сети: в административном районе, имеющем не менее двух аптек, на базе одной из них организовывались центральные районные аптеки (ЦРА). Статус ЦРА в 1963 г. приобрела и Дрогичинская районная аптека. В ее составе было 6 подведомственных аптек: № 15 в г. п. Антополь, № 25 в с. Детковичи, № 67 в с. Бездеж, № 97 в с. Осовцы, № 117 в с. Гаравица (в 2005 г. переведена в здание амбулатории с. Радостово), № 128 в с. Соха (в 1978 г. переведена в д. Залужье). ЦРА № 66 стала организационным и консультативно-методическим центром в деле лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений Дрогичинского района. Выполнение этих ответственных функций требовало от руководства и специалистов ЦРА № 66 обновления профессиональных знаний на постоянной основе, обмена опытом с коллегами других ЦРА и др. Коллектив ЦРА во главе с Ю. С. Бардаковой успешно их выполнял.

28 мая 1964 г. коллектив аптеки в числе первых в области принял коллективную материальную ответственность. В состав бригады вошло 9 человек во главе с бригадиром Бардаковой Ю. С. и членами Куфайкиной Н. В., рецептарами Козловской Е. Ф., Долгун Т. И., Лосовской Л. А., ручнистом Сержантовой Л. И., ассистентами Деркач В. М., Сударьковой Е. Т., Ящиковской Ш. И.

Под руководством Юлии Семеновны на должном уровне обеспечивались сохранность товарно-материальных ценностей и фармацевтический порядок в аптечной сети района, осуществлялась тесная взаимосвязь с лечебно-профилактическими учреждениями, местными органами власти. Бардакова Ю. С. постоянно контролировала состояние материально-технической базы аптек района, своевременно организовывала ремонт помещений, замену оборудования, всегда заботилась об улучшении условий труда работников. 

В аптеках Дрогичинского района на протяжении ряда лет не было неудовлетворительно изготовленных лекарственных форм. Коллектив аптеки и лично заведующий ЦРА № 66 неоднократно награждались почетными грамотами обкома профсоюза медицинских работников и аптечного управления Брестского облисполкома. 

Коллектив ЦРА № 66 имел высокие показатели в финансово-хозяйственной и фармацевтической деятельности. По результатам работы в 1972 г. Юлия Семеновна занесена на Доску почета ГАПУ МЗ БССР. 

За добросовестный труд Ю. С. Бардакова награждена значком «Отличнику здравоохранения» (1957 г.), орденом «Знак Почета» (1966 г.), медалью «За доблестный труд. В ознаменование 100-летия со дня рождения В.И. Ленина» (1970 г.). Она имела многочисленные благодарности от руководства Минздрава и ГАПУ Минздрава БССР, областного аптекоуправления (Пинского и Брестского). Юлия Семеновна неоднократно избиралась депутатом районного Совета депутатов трудящихся, являлась народным заседателем. 

Ю. С. Бардакова воспитала троих сыновей, которые стали врачами. Ее супруг тоже имел медицинское образование. Она ушла на заслуженный отдых по собственному желанию 6 августа 1982 г., достойно проработав на руководящей должности 35 лет, передав аптечную сеть в надежные руки молодого провизора – Владимира Ивановича Кравцова. 

Из воспоминаний одной из ее учениц – Нины Михайловны Кривецкой: «В 1969 г. после окончания Могилевского медучилища я была распределена на работу в аптеку Дрогичинской райбольницы. Практически больничной аптеки не было из-за отсутствия специалистов. Лекарственное обеспечение райбольницы осуществляла аптека № 66. Здесь я проходила стажировку в должности ассистента и моим руководителем была ассистент аптеки
П. И. Рощина. Она кратко охарактеризовала заведующего ЦРА № 66 – строгая, требовательная, во всем любит порядок, справедливая. С первых дней нашего знакомства Юлия Семеновна мне сказала: «Бери пример с моих девочек, поступай учиться заочно». Это мне импонировало, так как входило в мои планы, я их осуществила. В 1975 г. Бардакова Ю. С. предложила мне должность рецептара, и я согласилась. В аптеке работало 12 фармацевтических специалистов. До сих пор в мой памяти остались теплые воспоминания об атмосфере в коллективе аптеки. Юлия Семеновна сплотила коллектив в одну семью и нас называла «Мои девочки», а мы ее «Мама». Рабочий день она начинала с обхода всех помещений аптеки. Ее зоркий глаз видел все. Она требовала четкого выполнения должностных обязанностей каждым работником аптеки. В ее работе не было формализма. Уделяла большое внимание повышению профессионального уровня специалистов, тематика техучебы была разнообразной. Коллектив аптеки дружно собирался в праздники. Юлия Семеновна пользовалась заслуженным авторитетом у руководства района, аптечного управления Брестского облисполкома, среди фармацевтических и медицинских работников, населения г. Дрогичина и района. Многие черты стиля работы Юлии Семеновны я использовала в дальнейшей своей управленческой деятельности…». Н. М. Кривецкая долгие годы работала на руководящих должностях – вначале в Малоритской ЦРА № 14 заместителем заведующего, а затем в Кобринской ЦРА № 168 (заместителем и заведующим аптекой).

Под руководством Ю. С. Бардаковой начинали свою трудовую деятельность также Мария Андреевна Войтович (заведующий аптекой № 1 г. Бреста, 1970–1994), Вера Николаевна Кенда (заведующий ЦРА № 8 Березовского района, 1990–1998). 

Ю. С. Бардаковой уже много лет нет в этом мире. Она оставила добрую память о себе как о прекрасном организаторе, квалифицированном специалисте, человеке с замечательными личностными качествами. 

Адрес для корреспонденции:

220029, Республика Беларусь,

г. Минск, ул. Сторожевская, 3,

клуб по истории фармации РООФР «ФАРМАБЕЛ»,

тел. +375 17 379 63 58,

e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.,

Сосонкина В.Ф.

Поступила 30.08.2023 г.

УДК 547.822.3:615.212-092.9 
DOI: https://doi.org/10.52540/2074-9457.2023.3.73
Скачать статью 

А. А. Василюк¹, В. И. Козловский¹, В. К. Ю²

СКРИНИНГ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ РЯДА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА С ЗАМЕЩЕНИЯМИ В 1-ОМ И 4-ОМ ПОЛОЖЕНИЯХ

¹Гродненский государственный медицинский университет, г. Гродно, Республика Беларусь

²Ордена Трудового Красного Знамени Институт химических наук им. А. Б. Бектурова, г. Алматы, Республика Казахстан

Боль, являясь важным физиологическим защитным и предупреждающим фактором, продолжает оставаться серьезной медицинской проблемой. Несмотря на стремительное развитие медицинской науки, достижения в сфере купирования болевых синдромов остаются низкими, и проблема боли продолжает требовать пристального внимания медицинского сообщества. Пиперидиновый цикл является одним из часто встречаемых в природных и синтетических биологически активных веществах гетероциклов. Многие соединения производные пиперидина обладают обезболивающими свойствами, в частности, к ним относятся широко известные анальгетики фентанил и промедол, которые многие десятилетия занимают важное место в фармакотерапии болевых синдромов высокой интенсивности. В исследовании изучена и проанализирована анальгетическая активность 13 новых производных пиперидина с замещениями в 1-ом и 4-ом положениях. Установлено, что высокую анальгетическую активность на двух моделях – «уксусные корчи» и «горячая пластинка» – в нескольких дозах показывают соединения АГВ-22 и АГВ-23, а АГВ-31 и АГВ-34 высокоэффективны только на модели «горячей пластинки». Выявлено, что по анальгетической активности данные соединения не уступают анальгетику сравнения диклофенаку либо превосходят его. Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать АГВ-22, 23, 31 и 34 как перспективные в качестве новых обезболивающих лекарственных средств.

Ключевые слова: производные пиперидина, боль, анальгетики, термическое раздражение, химическое раздражение, мыши.

ВВЕДЕНИЕ

В 2020 году Международная Ассоциация по изучению боли (The International Association for the Study of Pain) анонсировала новое определение боли, согласно которому боль – это неприятное сенсорное переживание, эмоциональное сигнальное чувство и переживание, связанное с повреждением ткани либо с воздействием потенциально повреждающих факторов или описываемое в терминах повреждения [1, 2]. 

Несмотря на то, что боль является важным защитным и предупреждающим фактором, необходимым для развития и выживания человека в постоянно изменяющихся условиях внешней среды, она, безусловно, снижает качество жизни, социальную и бытовую адаптацию пациентов [3]. Болевой синдром является одной из наиболее распространенных медицинских проблем и, несмотря на постоянное развитие всех ветвей медицинской науки, эффективность фармакотерапии длительно существующих болевых синдромов сегодня остается низкой – менее 50% [4]. К причинам этого можно отнести нехватку знаний об этиологии и патогенезе разных видов болевых синдромов, многочисленные индивидуальные особенности пациентов (в т. ч. генетический полиморфизм), большую вариабельность индивидуальной оценки и характеристики боли, распространенность среди врачей «шаблонного» выбора обезболивающего средства. При этом, если для купирования острой боли чаще всего актуальных анальгетиков достаточно, то лечение хронических болевых синдромов зачастую осложняется нежелательными реакциями и снижением эффективности обезболивающих средств. Таким образом, широкого выбора анальгетиков на рынке в ряде случаев становится недостаточно для полного и долговременного обезболивания, и проблема купирования боли, а следовательно, и поиска новых соединений с анальгетической активностью, продолжает быть актуальной.

Одним из наиболее распространенных в природных и синтетических биологически активных веществах является пиперидиновый гетероцикл [5, 6]. К настоящему времени синтезировано несколько десятков тысяч соединений с пиперидиновым циклом, которые имеют широкий спектр химической и биологической активности [6], в т. ч. пиперидиновый цикл встречается среди противовоспалительных и обезболивающих лекарственных средств [7, 8]. Однако пиперидиновый цикл продолжает привлекать внимание исследователей по всему миру, а за последние 5 лет ему было посвящено более 7000 статей (по данным сервиса SciFinder Американского химического общества CAS). Это связано с тем, что пиперидиновый цикл обладает выгодной структурой, позволяющей изменять химическую конфигурацию и модифицировать физические свойства соединений [9].

Наркотическим анальгетикам – производным пиперидина промедолу и фентанилу – уже более 50 лет (синтезированы в 1949 и 1968 году соответственно) [10]. Их механизм действия, как и механизм большинства опиоидов, обусловлен связыванием μ-опиоидными рецепторами [11]. Воздействием на данный тип рецепторов определяется не только высокая эффективность наркотических анальгетиков, но и частые нежелательные реакции, среди которых тошнота и рвота, запор, сонливость, заторможенность сознания, угнетение дыхания и сердечной деятельности, наркотическая зависимость [12]. Учитывая высокую эффективность и распространенность нежелательных реакций, исследователи, несмотря на многие неудачные попытки, продолжают поиск производных пиперидина с более выгодным профилем безопасности и эффективности. 

Так, синтезированы производные пиперидина с анальгетической активностью, механизм действия которых обусловлен взаимодействием с опиоидными σ1- [13] и δ-рецепторами [14]. Интересным является исследование анальгетических свойств серии аналогов 4-бензил-4-(диметиламино)пиперидинила, в ходе которого обнаружено соединение с двойной активностью: антагонистической по отношению к ванилоидным рецепторам 1-го типа (TRPV1) и агонистической к μ-опиоидным рецепторам. Такой комбинированный механизм помогает усилить анальгетический эффект и уменьшить побочные эффекты, связанные с воздействием на каждый тип рецепторов по отдельности [15]. Много работ посвящено модификации уже имеющихся опиоидов, в частности, фентанила [10], его производных норсуфентанила [16] и карфентанила [17], трамадола [18]. В результате каждого исследования получены соединения, демонстрирующие высокую анальгетическую активность и высокое сродство к μ-опиоидным рецепторам. В ряде исследований синтезированные производные пиперидина демонстрировали анальгетическую активность, которая не связана с воздействием на опиоидные рецепторы, а обусловлена ингибированием циклооксигеназы и снижением синтеза продуктов арахидоновой кислоты простагландинов [19, 20]. 

Учитывая вышесказанное, производные пиперидина являются перспективными предикторами поиска новых анальгетически активных соединений. Целью данного исследования стало изучить анальгетическую активность 13 новых производных пиперидина с замещениями в 1-ом и 4-ом положениях. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объектом исследования явились производные пиперидина с замещениями в 1-ом и 4-ом положениях, название которых представляет собой шифр АГВ (Алматы-Гродно-вещество) и порядковые номера от 22 до 34. Соединения синтезированы сотрудниками Института химических наук Ордена Трудового Красного Знамени им. А. Б. Бектурова (г. Алматы, Республика Казахстан) [21]. Структурные формулы соединений представлены на рисунке 1. 

Исследование анальгетической активности соединений проведено на двух моделях – термического и химического раздражения. Эксперименты выполнены на 472 белых мышах обоего пола массой 30–40 г, животные разделялись на группы по 8 животных. Исследуемые соединения/анальгетик сравнения вводили однократно подкожно в область между лопатками. Животным контрольных групп вводили эквивалентный объем растворителя. Учитывая различную растворимость соединений, имелось 2 контрольные группы: контроль 1, которой вводили воду для инъекций (для соединений АГВ-23, 24, 25, 31, диклофенак, которые хорошо растворимы в воде), контроль 2, которой вводили смесь TWIN-80 и воды в соотношении 1:4 (для соединений АГВ-22, 26 и 34, которые в воде плохо растворимы). Исследование выполнялось с разрешения Комитета по биомедицинской этике и деонтологии учреждения образования «Гродненский государственный медицинский университет». В качестве препарата сравнения была изучена анальгетическая активность диклофенака натрия (раствор для инъекций 25 мг/мл 3 мл, Борисовский ЗМП).

Модель термического раздражения (метод «горячей пластинки») является популярным тестом для оценки острой температурной болевой чувствительности у мышей и крыс и позволяет выявить анальгетически активные соединения, уменьшающие соматическую поверхностную и острую боль [22, 23]. В ходе эксперимента свободно движущееся лабораторное животное (в данном случае мышь) помещалось на горячую металлическую поверхность ультратермостата с постоянной температурой 55 °С. Сразу после помещения животного начиналось измерение латентного периода (с помощью секундомера) – периода от момента помещения мыши на горячую площадку термостата до появления признаков болевой реакции. К таким признакам относили облизывание задних лапок и подпрыгивание. Чтобы избежать теплового повреждения тканей, при нахождении животного на горячей пластинке в течение 60 сек и отсутствии проявлений болевого поведения тест прекращался. После замера исходного латентного периода (до введения соединений/препарата сравнения) проводили подкожное введение соединений, после чего спустя 10, 30 и 60 мин повторяли описанный выше тест с помещением животных на горячую пластинку. 

Модель «уксусных корчей» является одним из наиболее распространенных методов изучения анальгетической активности новых соединений и позволяет смоделировать острую висцеральную боль, вызванную химическим раздражителем [22, 24]. Для этого через 10 мин после подкожного введения исследуемых соединений/препарата сравнения внутрибрюшинно вводили 1% раствор уксусной кислоты (0,05 мл на 10 г массы животного). Спустя 10 минут начинали наблюдение за животными на протяжении еще 15 минут, в ходе которых регистрировали у животных «корчи» – специфическую для данной модели болевую реакцию, для которой характерно чередование сокращения и расслабления брюшных мышц с последующим вытягиванием задних конечностей и выгибанием спины. Эффективными считали соединения, которые уменьшали количество «корчей» в сравнении с контрольной группой более чем на 50%.

Для статистической обработки полученных результатов использовали программу Statistica 10.0. Поскольку в группах количество животных было небольшим и распределение данных отличалось от нормального, результаты оценивали с помощью непараметрических методов. Рассчитывали медиану (Me) и интерквартильный размах (25-й процентиль – 75-й процентиль) (в таблицах данные представлены следующим образом: медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль)). Cравнение данных с контролем проводили с помощью непараметрических методов с использованием критерия Манна-Уитни для несвязанных групп. Статистически достоверным различие между оцениваемыми группами считалось при р < 0,05. 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты, полученные на модели термического раздражения в дозе соединений 50 мг/кг, представлены в таблице 1. Из 13 исследованных производных анальгетическую активность показали АГВ-22, 23, 25, 26, 29, 34. Однако лишь эффект АГВ-22 и АГВ-23 сохранялся на протяжении 60 мин. Что немаловажно, анальгетическая активность АГВ-23 в дозе 50 мг/кг превосходит активность диклофенака, а активность АГВ-22 в данной дозе значительно выше анальгетика сравнения. 

Для соединений АГВ-22 и АГВ-23, продемонстрировавших наибольшую активность в дозе 50 мг/кг, были выполнены эксперименты в дополнительных дозах, а для АГВ-22 время наблюдения увеличили на 15 мин. Полученные результаты представлены в таблице 2. АГВ-22 статистически достоверно увеличивало латентный период реакции на раздражитель в дозах 10 и 20 мг/кг на протяжении 60 мин. В данных дозах не отмечалось четкой тенденции к увеличению латентного периода, как в дозе 50 мг/кг, а через 75 мин после начала измерений анальгетический эффект АГВ-22 утрачивал свое статистическое значение и не отличался от контрольной группы. На модели термического раздражения препарат сравнения диклофенак в дозах 10 и 20 мг/кг практически не изменял болевую чувствительность мышей, соответственно, АГВ-22 на данной модели значительно превосходит диклофенак.

Результаты, полученные на модели химического раздражения в дозе соединений 50 мг/кг, представлены в таблице 3. Статистически достоверно снижали интенсивность болевой реакции и соответствовали критерию эффективности АГВ-22, 23, 24, 26, 27, 31 и 34, при этом активность соединений на данной модели сопоставима с активностью диклофенака. 

Соответственно, для АГВ-22, 23, 24, 26, 27, 31 и 34 были выполнены эксперименты в дополнительных дозах, результаты представлены в таблице 4. Соединения АГВ-22 и АГВ-34 уменьшали болевую реакцию на раздражитель в дозах 5, 10 и 20 мг/кг, АГВ-23 и АГВ-31 – в дозах 10 и 20 мг/кг, АГВ-24 и АГВ-26 – только в дозе 20 мг/кг. При этом все проявившие анальгетическую активность соединения не уступали диклофенаку.

Как обсуждалось выше, во многих литературных источниках сообщается о синтезе и исследовании производных пиперидина, обладающих анальгетической активностью. В результате проведенных экспериментов можно сказать, что исследованные производные не стали исключением: 9 из 13 исследованных соединений продемонстрировали в той или иной степени анальгетическую активность. Однако на обеих моделях активность сохранялась только у АГВ-22, 23, 26 и 34. При этом высокоэффективными при термическом раздражении в нескольких дозах оказались АГВ-22 и АГВ-23, а продолжительность действия АГВ-26 и АГВ-34 на данной модели была слишком короткой. Поэтому из 9 соединений с анальгетической активностью с высоким анальгетическим потенциалом обладают 2 – АГВ-22 и АГВ-23.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В результате проведенных экспериментов установлено, что анальгетической активностью из 13 производных пиперидина с замещениями в 1-ом и 4-ом положениях обладают 9. 

2. Наибольшим потенциалом из исследованных соединений обладают АГВ-22 и АГВ-23, которые по анальгетической активности не только не уступают референс-препарату диклофенак, но в некоторых дозах и превосходят его эффекты. 

3. Таким образом, полученные результаты указывают на необходимость дальнейших доклинических исследований АГВ-22 и АГВ-23 и позволяют рассматривать их как перспективные в качестве новых обезболивающих лекарственных средств.

SUMMARY

A. A. Vasilyuk, V. I. Kozlovsky, V. K. Yu

SCREENING OF ANALGESIC ACTIVITY OF A NUMBER OF NEW PIPERIDINE 

DERIVATIVES WITH SUBSTITUTIONS IN THE 1^st AND 4^th POSITIONS

Pain, being an important physiological protective and preventive factor, continues to be a serious medical problem. Despite rapid development of medical science achievements in the field of pain syndromes arrest remain low and the problem of pain continues to require close attention from the medical community. The piperidine period is one of heterocycles often found in natural and synthetic biologically active substances. Many compounds derived from piperidine have analgesic properties, in particular, these include well-known analgesics fentanyl and promedol which have taken an important place in pharmacotherapy of high-intensity pain syndromes for many decades. The study examined and analyzed analgesic activity of 13 new piperidine derivatives with substitutions in the 1^st and 4^th positions. It has been established that compounds AGV-22 and AGV-23 show high analgesic activity in several doses on two models – “acetic acid-induced writhings” and “hot plate” –, but AGV-31 and AGV-34 are highly effective only on the “hot plate” model. It has been revealed that in terms of analgesic activity these compounds are not inferior to the reference analgesic diclofenac but are superior to it. Thus, the data obtained allow us to consider AGV-22, 23, 31 and 34 as promising in the capacity of new analgesic drugs.

Keywords: piperidine derivatives, pain, analgesics, thermal irritation, chemical irritation, mice.

ЛИТЕРАТУРА

1. Новое определение боли Международной ассоциации по изучению боли / Н. Н. Яхно [и др.] // Рос. журн. боли. – 2020. – Т. 18, № 4. – С. 5–7.

2. The Revised IASP definition of pain: concepts, challenges, and compromises / S. N. Raja [et al.] // Pain. – 2020. – Vol. 161, iss. 9. – P. 1976–1982. 

3. Баринов, А. Н. Диагностический триумвират боли: от понимания — к действию / А. Н. Баринов, М. Н. Плужникова // Рос. мед. журн. –  2021. – № 4. – С. 54–58.

4. Peripheral neuropathic pain: a mechanism-related organizing principle based on sensory profiles / R. Baron [et al.] // Pain. – 2017. – Vol. 158, N 2. – P. 261– 272. 

5. Baumann, M. An overview of the synthetic routes to the best-selling drugs containing 6-membered heterocycles / M. Baumann, I. R. Baxendale // Beilstein j. of organic chemistry. – 2013. – Vol. 9. – P. 2265–2319.

6. Пулатова, Н. У. Синтез и свойства производных пиперидина / Н. У. Пулатова, О. С. Максумова // Universum: химия и биология. – 2021. – Т. 6, № 84. – С. 5–8.

7. Structurally simple synthetic 1,4-disubstituted piperidines with high selectivity for resistant Plasmodium falciparum / M. N. Ngemenya [et al.] // BMC pharmacology & toxicology. – 2018. – Vol. 19, N 1. – P. 1–7.

8. Особенности строения, синтеза и биологической активности пиперидина и его производных / К. Д. Пралиев [и др.] // Вестн. Казахского Нац. мед. ун-та. – 2020. – № 2. – С. 418–425.

9. Frolov, N. A. Piperidine Derivatives: Recent Advances in Synthesis and Pharmacological Applications / N. A. Frolov, A. N. Vereshchagin // Intern. j. of molecular sciences. – 2023. – Vol. 24, iss 3. – P. 1–52. 

10. Vardanyan, R. S. Fentanyl-related compounds and derivatives: current status and future prospects for pharmaceutical applications / R. S. Vardanyan, V. J. Hruby // Future medicinal chemistry. – 2014. – Vol. 6, N 4. – P. 385–412.

11. Synthesis, pharmacological evaluation and in-silico studies of some piperidine derivatives as potent analgesic agents / S. Ansari [et al.] // J. of developing drugs. – 2017. – Vol. 6, iss. 1. – P. 1–9.

12. Stephan, B. C. Avoiding opioids and their harmful side effects in the postoperative patient: exogenous opioids, endogenous endorphins, wellness, mood, and their relation to postoperative pain / B. C. Stephan, F. D. Parsa // Hawai'i j. of medicine & public health. – 2016. – Vol. 75, N 3. – P. 63–67.

13. Pharmacological and metabolic characterisation of the potent sigma1 receptor ligand 1’-benzyl-3-methoxy-3H-spiro[[2]benzofuran-1,4’-piperidine] / C. Wiese [et al.] // The j. of pharmacy and pharmacology. – 2009. – Vol. 61, N 5. – P. 631–640.

14. Spirocyclic delta opioid receptor agonists for the treatment of pain: discovery of N,N-diethyl-3-hydroxy-4-(spiro[chromene-2,4’-piperidine]-4-yl) benzamide (ADL5747) / B. Le Bourdonnec [et al.] // J. of medicinal chemistry. – 2009. – Vol. 52, N 18. – P. 5685–5702. 

15. Discovery of dual-acting opioid ligand and TRPV1 antagonists as novel therapeutic agents for pain / H. Lee [et al.] // Europ. j. of medicinal chemistry. – 2019.  – Vol. 182. – P. 1–31.

16. Synthesis of novel norsufentanil analogs via a four-component Ugi reaction and in vivo, docking, and QSAR studies of their analgesic activity / M. Nami [et al.] // Chem. biology & drug desing. – 2018. – Vol. 91, N 4. – P. 902–914.

17. Synthesis and μ-Opioid Activity of the Primary Metabolites of Carfentanil / F. L. Hsu [et al.] // ACS medicinal chemistry letters. – 2019. – Vol. 10, N 11. – P. 1568–1572. 

18. Discovery of 3-((dimethylamino)methyl)-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide as novel potent analgesic / H.  Huang [et al.] // Europ. j. of medicinal chemistry. – 2020. – Vol. 189. 

19. Antinociceptive profile of 2,3,6-trisubstituted piperidine alkaloids: 3-O-acetyl-spectaline and semi-synthetic derivatives of (-)-spectaline / C. Jr. Viegas [et al.] // Chem. & pharmaceutical bul. – 2008. – Vol. 56, N 4. – P. 407–412.

20. Benzophenone-N-ethyl piperidine ether analogues – synthesis and efficacy as anti-inflammatory agent / S. A. Khanum [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry letters. – 2009. – Vol. 19, N 7. – P. 1887–1891.

21. Пралиев, К. Д. Направленный синтез новых фармакологически активных веществ в ряду производных 4-этинил-4-гидроксипиперидина / К. Д. Пралиев, И. А. Поплавская // Азотистые гетероциклы и алкалоиды: материалы Первой Междунар. конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 9-12 окт. 2001 г. / ред.: В. Г. Карцев, Г. А. Толстиков. – Москва: Иридиум-Пресс, 2001. – Т. 1. – С. 484 – 489.

22. In vivo модели для изучения анальгетической активности / Д. А. Бондаренко [и др.] // Биомедицина. – 2011. – № 2. – С. 84–94.

23. Animal models of pain: Diversity and benefits / C. Abboud [et al.] // J. of neuroscience methods. – 2021. – Vol. 348. 

24. An overview of animal models of pain: disease models and outcome measures / N. S. Gregory [et al.] // The j. of pain. – 2013. – Vol. 14, iss. 11. – P. 1255–1269. 

REFERENCES

1. Iakhno NN, Kukushkin ML, Churiukanov MV, Davydov OS, Bakhtadze MA. International Association for the Study of Pain's New Definition of Pain. Ros zhurn boli. 2020;18(4):5–7. doi:  10.17116/pain2020180415. (In Russ.)

2. Raja SN, Carr DB, Cohen M, Finnerup NB, Flor H, Gibson S et al. The Revised IASP definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain. 2020;161(9):1976–82. doi: doi:10.1097/j.pain.0000000000001939

3. Barinov AN, Pluzhnikova MN. Diagnostic triumvirate of pain: from understanding to action. Ros med zhurn. 2021;(4):54–8. (In Russ.)

4. Baron R, Maier C, Attal N, Binder A, Bouhassira D, Gruccu G et al. Peripheral neuropathic pain: a mechanism-related organizing principle based on sensory profiles. Pain. 2017;158(2):261–72. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000753

5. Baumann M, Baxendale IR. An overview of the synthetic routes to the best selling drugs containing 6-membered heterocycles. Beilstein J Org Chem. 2013;9:2265–319. doi:10.3762/bjoc.9.265

6. Pulatova NU, Maksumova OS. Synthesis and properties of piperidine derivatives. Universum: khimiia i biologiia. 2021;6(84):5–8. doi:10.32743/UniChem.2021.84.6.11853. (In Russ.)

7. Ngemenya MN, Abwenzoh GN, Ikome HN, Zofou D, Ntie-Kang F, Efange SMN. Structurally simple synthetic 1,4-disubstituted piperidines with high selectivity for resistant Plasmodium falciparum. BMC Pharmacol Toxicol. 2018;19(1):1–7. doi:10.1186/s40360-018-0233-2

8. Praliev KD, Akhmetova GS, Diusenova NZh, Boshkaeva AK, Omarova RA, Poroikov VV. Features of the structure, synthesis and biological activity of piperidine and its derivatives. Vestn Kazakhskogo Nats med un-ta. 2020;(2):418–25. (In Russ.)

9. Frolov NA, Vereshchagin AN. Piperidine Derivatives: Recent Advances in Synthesis and Pharmacological Applications. Int J Mol Sci. 2023;24(3):1–52. doi: 10.3390/ijms24032937

10. Vardanyan RS, Hruby VJ. Fentanyl-related compounds and derivatives: current status and future prospects for pharmaceutical applications. Future Med Chem. 2014;6(4):385–412. doi: 10.4155/fmc.13.215

11. Ansari S, Arif S, Mushtaq N, Ahmed A, Akhtar S, Munawar R et al. Synthesis, pharmacological evaluation and in-silico studies of some piperidine derivatives as potent analgesic agents. J Dev Drugs. 2017;6(1):1–9. doi:10.4172/2329-6631.1000170

12. Stephan BC, Parsa FD. Avoiding opioids and their harmful side effects in the postoperative patient: exogenous opioids, endogenous endorphins, wellness, mood, and their relation to postoperative pain. Hawaii J Med Public Health. 2016;75(3):63–7

13. Wiese C, Maestrup E, Schepmann D, Vela JM, Holenz J, Buschmann H et al. Pharmacological and metabolic characterisation of the potent sigma1 receptor ligand 1’-benzyl-3-methoxy-3H-spiro[[2]benzofuran-1,4’-piperidine]. J Pharm Pharmacol. 2009;61(5):631–40. doi: 10.1211/jpp/61.05.0012

14. Le Bourdonnec B, Windh RT, Leister LK, Zhou QJ, Ajello CW, Gu M et al. Spirocyclic delta opioid receptor agonists for the treatment of pain: discovery of N,N-diethyl-3-hydroxy-4-(spiro[chromene-2,4’-piperidine]-4-yl) benzamide (ADL5747). J Med Chem. 2009;52(18):5685–702. doi: 10.1021/jm900773n

15. Lee H, Ahn S, Ann J, Ha H, Yoo YD, Kim YH et al. Discovery of dual-acting opioid ligand and TRPV1 antagonists as novel therapeutic agents for pain. Eur J Med Chem. 2019;182:1–31. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.111634

16. Nami M, Salexi P, Dabiri M, Bararjanian M, Gharaghani S, Khoramjouy M et al. Synthesis of novel norsufentanil analogs via a four-component Ugi reaction and in vivo, docking, and QSAR studies of their analgesic activity. Chem Biol Drug Des. 2018;91(4):902–14. doi: 10.1111/cbdd.13157

17. Hsu FL, Walz AJ, Myslinski JM, Kong L, Feasel MG, Goralski TDP et al. Synthesis and μ-Opioid Activity of the Primary Metabolites of Carfentanil. ACS Med Chem Lett. 2019;10(11):1568–72. doi: 10.1021/acsmedchemlett.9b00404

18. Huang H, Wang W, Xu X, Zhu C, Wang Y, Liu J et al. Discovery of 3-((dimethylamino)methyl)-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide as novel potent analgesic. Eur J Med Chem. 2020;189. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112070

19. Viegas CJr, Alexandre-Moreira MS, Fraga CA, Barreiro EJ, Bolzani VS, Miranda AL. Antinociceptive profile of 2,3,6-trisubstituted piperidine alkaloids: 3-O-acetyl-spectaline and semi-synthetic derivatives of (-)-spectaline. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2008;56(4):407–12. doi: 10.1248/cpb.56.407

20. Khanum SA, Girish V, Suparshwa SS, Khanum NF. Benzophenone-N-ethyl piperidine ether analogues – synthesis and efficacy as anti-inflammatory agent. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19(7):1887 – 91. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.02.070

21. Praliev KD, Poplavskaia IA. Targeted synthesis of new pharmacologically active substances in the series of 4-ethynyl-4-hydroxypiperidine derivatives. V: Kartsev VG, Tolstikov GA, redactory. Azotistye geterotsikly i alkaloidy. Materialy Pervoi Mezhdunar konf "Khimiia i biologicheskaia aktivnost' azotistykh geterotsiklov i alkaloidov"; 2001 Okt 9-12; Moskva. Moskva, RF: Iridium-Press; 2001. T. 1. s. 484 – 9. (In Russ.)

22. Bondarenko DA, D'iachenko IA, Skobtsov DI, Murashev AN. In vivo models for studying analgesic activity. Biomeditsina. 2011;(2):84–94. (In Russ.)

23. Abboud C, Duveau A, Bouali-Benazzouz R, Masse K, Mattar J, Brochoire L et al. Animal models of pain: Diversity and benefits. J Neurosci Methods. 2021;348. doi: 10.1016/j.jneumeth.2020.108997

24. Gregory NS, Harris AL, Robinson CR, Dougherty PM, Fuchs PN, Sluka KA. An overview of animal models of pain: disease models and outcome measures. J Pain. 2013;14(11):1255–69. doi:10.1016/j.jpain.2013.06.008

Адрес для корреспонденции: 

230023, Республика Беларусь, 

г. Гродно, ул. Большая Троицкая, 4, 

Гродненский государственный 

медицинский университет, 

кафедра фармакологии 

им. проф. М. В. Кораблева,

тел. +375447837445,

e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.,

Василюк А. А.

УДК 615.1.15_057.87
DOI: https://doi.org/10.52540/2074-9457.2023.3.82
Скачать статью 

Т. А. Дорофеева, В. В. Кугач, Е. В. Игнатьева, Г. А. Хуткина, Е. С. Шабунин 

РОЛЬ УЧЕБНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ «ОРГАНИЗАЦИЯ И ЭКОНОМИКА ФАРМАЦИИ» В ПРОФЕССИОНАЛЬНОМ СТАНОВЛЕНИИ И РАЗВИТИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ  

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь

С целью совершенствования образовательного процесса при изучении дисциплины «Организация и экономика фармации» студентами фармацевтического факультета и провизорами при прохождении повышения квалификации проведено исследование факторов, которые, по мнению фармацевтических работников, влияют на формирование профессиональных компетенций у выпускников фармацевтического факультета и их развитие в процессе непрерывного профессионального образования. Исследование выполнено путем анкетирования 220 провизоров аптечных организаций Республики Беларусь. В результате установлено, что основными мотивами, повлиявшими на выбор ими будущей профессии, были интерес к учебным предметам химия и биология, совет родителей, желание работать в сфере здравоохранения, престиж профессии, достойная заработная плата. По мнению респондентов, самыми полезными учебными дисциплинами для практической деятельности провизора являются «Организация и экономика фармации» и «Клиническая фармакология, фармакологическая терапия». На необходимость повышения квалификации в этих областях знаний указало соответственно 87,73% и 79,55% опрошенных. Значительная доля (38,18%) респондентов также назвала дисциплину «Психология профессионального общения». По мнению практических работников, при подготовке специалистов по организации и экономике фармации требуется более углубленное изучение нормативных правовых актов, регламентирующих фармацевтическую деятельность, необходимо расширить изучение вопросов трудового законодательства, увеличить учебные часы блока «Учет и отчетность в аптечных организациях». В ряде анкет были сделаны акценты на большую практикоориентированность в подготовке провизоров. Предложения по углублению изучения тем по организации и экономике фармации при повышении квалификации провизоров во многом совпадают с их пожеланиями относительно додипломной подготовки. При оценке профессиональных компетенций выпускников, наибольшее количество респондентов, ответивших на этот вопрос, указало на недостаток знаний по клинической фармакологии и психологии. Как показало анкетирование, большинство провизоров (90%) удовлетворены занимаемой должностью и выбранной профессией. Около 58% опрошенных считают, что у них есть перспективы карьерного роста. Результаты исследования могут быть использованы для дальнейшего совершенствования образовательного процесса при преподавании данной дисциплины студентам, а также при повышении квалификации провизоров.

Ключевые слова: организация и экономика фармации, провизор, анкетирование, факторы, профессиональные компетенции.

SUMMARY 

T. A. Dorofeeva, V. V. Kuhach, A. V. Ihnatsyeva, G. A. Hutkina, E. S. Shabunin

THE ROLE OF THE ACADEMIC DISCIPLINE “ORGANIZATION AND ECONOMICS OF PHARMACY” IN PROFESSIONAL FORMATION AND GROWTH OF PHARMACEUTICAL EMPLOYEES

In order to improve the educational process when studying the discipline “Organization and Economics of Pharmacy” (OEF) by the students of the Pharmaceutical Faculty and by the pharmacists during advanced training course the study of factors which, in pharmaceutical employees’ opinion, influence the formation of professional competencies among the Pharmaceutical Faculty graduates and their growth in the process of continuous professional education was conducted. The study was carried out with the 220 pharmacists questionnaire at pharmacy organizations in the Republic of Belarus. As a result, it was established that the main motives influencing the choice of a future profession were interest in the academic subjects of chemistry and biology, parental advice, desire to work in the healthcare sector, profession prestige and decent salary. In respondents’ opinion the most useful disciplines for any practical activity of a pharmacist are “Organization and Economics of Pharmacy” and “Clinical Pharmacology and Pharmacological Therapy”. The need for advanced training in these areas of knowledge was indicated by 87,73% and 79,55% of the respondents, respectively. A significant proportion (38,18%) of respondents also mentioned the discipline “Psychology of Professional Communication”. According to practical employees, the training of specialists in OEF requires a more advanced study of the standard legal acts regulating pharmaceutical activity, it is necessary to expand the study of labor legislation issues and increase the academic hours of the “Accounting and Reporting at Pharmacy Organizations” section. Emphases were made on greater practice orientation in the training of pharmacists in a number of questionnaires. Suggestions for deepening the study of topics on OEF while improving pharmacists qualification largely coincide with their wishes regarding undergraduate training. When assessing professional competencies of graduates, the largest number of respondents having answered this question indicated lack of knowledge in clinical pharmacology and psychology. As the questionnaire showed the majority of pharmacists (90%) are satisfied with their position and the profession chosen. About 58% of respondents believe that they have prospects for career growth. The results of the study can be used to further improvement of the educational process when teaching this discipline to students and also to improve pharmacists’ qualification.

Keywords: organization and economics of pharmacy, pharmacist, questionnaire, factors, professional competencies.

ЛИТЕРАТУРА

1. Развитие кафедры организации и экономики фармации с курсом ФПК и ПК УО «ВГМУ» и ее роль в подготовке фармацевтических кадров для Республики Беларусь / Г. А. Хуткина [и др.] // Вестн. фармации. – 2019. – № 3. – С. 40–47.

2. Анализ факторов, формирующих профессиональное становление фармацевтических специалистов при изучении организации и экономики фармации / Е. В. Игнатьева [и др.] // Вестн. фармации. – 2022. – № 1. – С. 80–94. 

3. Кугач, В. В. Междисциплинарный подход как важная академическая компетенция [Электронный ресурс] / В. В. Кугач, Е. Н. Тарасова // Медицинское образование XXI века: компетентностный подход и его реализация в системе непрерывного медицинского и фармацевтического образования : сб. материалов Респ. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 15 дек. 2017 г. / гл. ред. А. Т. Щастный. – Витебск: Витебский гос. мед. ун-т, 2017. – С. 289-291.– Режим доступа: http://elib.vsmu.by/handle/123/16601. – Дата доступа: 24.05.2023.

4. Данильчук, Д. Обзор фармацевтического рынка Беларуси 2020 [Электронный ресурс] / Д. Данильчук, М. Головницкая // Sorainen, BikRatings. – 2020. – 36 с. – Режим доступа: https://www.sorainen.com/wp-content/uploads/2021/04/Pharma-guide-Belarus-2020.pdf. – Дата доступа: 26.05.2023.

5. Коноплева, А. В. Проблема психологической готовности провизора к взаимодействию с клиентом [Электронный ресурс] / А. В. Коноплева. – Режим доступа: https://elib.vsmu.by/bitstream/123/16283/1/med_2000_482-485.pdf. – Дата доступа: 14.05.2023.

6. Михайлова, Е. А. Труд руководителя аптечной организации: сущность, специфика и содержание [Электронный ресурс] / Е. А. Михайлова // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 1, ч. 1. – Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=17304. – Дата доступа: 14.05.2023.

7. Лубягина, А. Ф. Параметры профессионального выбора и удовлетворенность молодых специалистов карьерой и трудом / А. Ф. Лубягина, С. П. Гурская, Н. Н. Мельникова // Психология. Психофизиология. – 2020. – Т. 13, № 4. – С. 5–12.

8. Шабалина, С. М. Факторы влияния на формирование у студентов интереса к будущей профессии и их трудоустройство [Электронный ресурс] / С. М. Шабалина // Изв. Волгоградского гос. пед. ун-та. – 2017. – Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/faktory-vliyaniya-na-formirovanie-u-studentov-interesa-k-buduschey-professii-i-ih-trudoustroystvo. – Дата доступа: 24.05.2023.

9. Кугач, В. В. Симуляционные технологии в образовательном процессе кафедры организации и экономики фармации с курсом ФПК и ПК [Электронный ресурс] / В. В. Кугач, Г. А. Хуткина // Современные достижения фармацевтической науки и практики: материалы Междунар. конф., посвящ. 60-летию фармацевт. фак. учреждения образования «Витебский гос. ордена Дружбы народов мед. ун-т», 31 окт. 2019 г., Витебск / под ред. А. Т. Щастного. – Витебск: ВГМУ, 2019. – С. 385–386. – 1 электрон. опт. диск (CD-ROM).

10. О преподавании студентам фармацевтического факультета ВГМУ требований к дистрибьюции лекарственных средств и организации их хранения на аптечных складах / В. В. Кугач [и др.] // Вестн. фармации. – 2022. – № 2. – С. 93–99. 

REFERENCES

1. Khutkina GA, Kuhach VV, Ignat'eva EV, Dorofeeva TA, Rzheusskii SE. Development of the Department of Organization and Economics of Pharmacy with the course of FPK and PK of the Educational Institution "VSMU" and its role in the training of pharmaceutical personnel for the Republic of Belarus. Vestn farmatsii. 2019;(3):40–7. (In Russ.)

2. Ignat'eva EV, Kuhach VV, Khutkina GA, Shabunin ES, Dorofeeva TA. Analysis of factors shaping the professional development of pharmaceutical specialists in the study of the organization and economics of pharmacy. Vestn farmatsii. 2022;(1):80–94. doi: 10.52540/2074-9457.2022.1.80. (In Russ.)

3. Kuhach VV, Tarasova EN. Interdisciplinary approach as an important academic competency [Elektronnyi resurs]. V: Shchastnyi AT, glavnyi redactor. Meditsinskoe obrazovanie XXI veka: kompetentnostnyi podkhod i ego realizatsiia v sisteme nepreryvnogo meditsinskogo i farmatsevticheskogo obrazovaniia : sb materialov Resp nauch-prakt konf s mezhdunar uchastiem, 15 dek 2017 g. Vitebsk, RB: Vitebskii gos med un-t; 2017. s. 289–91. Rezhim dostupa: http://elib.vsmu.by/handle/123/16601. Data dostupa: 24.05.2023. (In Russ.)

4. Danil'chuk D, Golovnitskaia M. Review of the pharmaceutical market of Belarus 2020 [Elektronnyi resurs]. Sorainen, BikRatings. 36 s. Rezhim dostupa: https://www.sorainen.com/wp-content/uploads/2021/04/Pharma-guide-Belarus-2020.pdf. Data dostupa: 26.05.2023. (In Russ.)

5. Konopleva AV. The problem of a pharmacist’s psychological readiness to interact with a client [Elektronnyi resurs]. Rezhim dostupa: https://www.sorainen.com/wp-content/uploads/2021/04/Pharma-guide-Belarus-2020.pdf. Data dostupa: 14.05.2023. (In Russ.)

6. Mikhailova EA. The work of the head of a pharmacy organization: essence, specificity and content [Elektronnyi resurs]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia. 2015;(1 Ch 1). Rezhim dostupa: https://science-education.ru/ru/article/view?id=17304. Data dostupa: 14.05.2023. (In Russ.)

7. Lubiagina AF, Gurskaia SP, Mel'nikova NN. Parameters of professional choice and satisfaction of young professionals with career and work. Psikhologiia. Psikhofiziologiia. 2020;13(4):5–12. doi: 10.14529/jpps200401. (In Russ.)

8. Shabalina SM. Factors influencing students’ interest in their future profession and their employment [Elektronnyi resurs]. Izv Volgogradskogo gos ped un-ta. 2017. Rezhim dostupa: https://cyberleninka.ru/article/n/faktory-vliyaniya-na-formirovanie-u-studentov-interesa-k-buduschey-professii-i-ih-trudoustroystvo. Data dostupa: 24.05.2023. (In Russ.)

9. Kuhach VV, Khutkina GA. Simulation technologies in the educational process of the Department of Organization and Economics of Pharmacy with the course of FPC and PC [Elektronnyi resurs]. V: Shchastnyi AT, redactor. Sovremennye dostizheniia farmatsevticheskoi nauki i praktiki [CD-ROM]. Materialy Mezhdunar konf, posviashch 60-letiiu farmatsevt fak uchrezhdeniia obrazovaniia «Vitebskii gos ordena Druzhby narodov med un-t»; 2019 Okt 31; Vitebsk. Vitebsk, RB: VGMU; 2019. s. 385-6. (In Russ.)

10. Kuhach VV, Adamenko GV, Medushevskaia AI, Kuprii ND. On teaching students of the Faculty of Pharmacy of VSMU the requirements for the distribution of medicines and the organization of their storage in pharmaceutical warehouses. Vestn farmatsii. 2022;(2):93–9. doi: 10.52540/2074-9457.2022.2.93. (In Russ.)

Адрес для корреспонденции:

210009, Республика Беларусь, 

г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, 

УО «Витебский государственный ордена 

Дружбы народов медицинский университет», 

кафедра организации и экономики фармации

с курсом ФПК и ПК, 

тел. раб.: 8 (0212) 60-14-08, 

е-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.,

Дорофеева Т. А.

Поступила 26.05.2023 г.

УДК 547.815.1 + 547.788 + 547.786.1
DOI: https://doi.org/10.52540/2074-9457.2023.3.66
Скачать статью 

Е. А. Дикусар¹, Е. А. Акишина¹, С. Г. Стёпин², А. П. Поликарпов¹, В. И. Поткин¹

КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ЦИНХОФЕНСОДЕРЖАЩИХ КСАНТЕНОВ 

¹ Институт физико-органической химии НАН Беларуси, г. Минск, Республика Беларусь

²Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь

Ксантены и их производные являются важным классом гетероциклических соединений, перспективных для использования в медицинской химии, поскольку обладают широким спектром фармакологической активности: антибактериальной, фунгицидной, противоопухолевой и противовоспалительной, а хинолиновый фрагмент является ключевым строительным блоком при получении фармацевтических субстанций, также обладающих антибактериальной, противоопухолевой, антиоксидантной и противовирусной активноcтью. В статье представлены результаты синтеза цинхофенсодержащих кетоспиртов (полупродуктов для дальнейших химических превращений) и производных ксантенов с использованием в качестве катализатора сульфокатионита ФИБАН К-1. Комбинация в одной молекуле различных фармакофорных фрагментов может привести к синергизму их свойств, способствовать появлению новых видов биологической активности. Синтезированные производные ксантена являются перспективными объектами для использования в медицинской химии, а применение гетерогенного катализатора делает экспериментальную процедуру их получения простой и экологически чистой, поскольку его можно легко удалить из реакционной смеси и регенерировать. Приведены физико-химические константы, описаны спектры полученных соединений. Было установлено, что цинхофенсодержащие кетоспирты с выходом 66–91% образуются при конденсации только мета- и пара-замещенных бензальдегидов, а в случае орто-замещенных бензальдегидов происходит алкоголиз сложноэфирных групп. Для препаративного замыкания кетоспиртов в ксантены с выходом 78–88% пришлось использовать кипячение в о-ксилоле с отгонкой образовавшейся воды с использованием ловушки Дина-Старка в присутствии в качестве катализатора сульфокатионита ФИБАН К-1. Наиболее многообещающей представляется комбинация в одной молекуле ковалентно связанных фармакофорных фрагментов димедона, цинхофена и природного альдегидофенола ванилина.

Ключевые слова: цинхофен, кетоспирты, ксантены, катализ, сульфокатионит, сложные эфиры, физико-химические константы, спектры.

SUMMARY 

E. A. Dikusar, E. A. Akishina, S. G. Stepin, A. P. Polikarpov, V. I. Potkin

CATALYTIC SYNTHESIS OF CINCHOPHEN-CONTAINING XANTHENES

Xanthenes and their derivatives are an important class of heterocyclic compounds promising for application in medical chemistry since they have a wide range of pharmacological activity: antibacterial, fungicidal, antitumor and antiinflammatory and the quinoline fragment is a key building block in the production of pharmaceutical substances also having antibacterial, antitumor, antioxidant and antiviral activity. The synthesis results of cinchophen containing ketoalcohols (semiproducts for further chemical transformations) and xanthene derivatives using FIBAN K-1 sulphocationite as a catalyst are presented. Combination of different pharmacophore fragments in one molecule can lead to synergism of their properties, contribute to the onset of new types of biological activity. Synthesized xanthene derivatives are promising agents to be used in medical chemistry, and a heterogeneous catalyst makes the experimental procedure of their preparation simple and environmentally friendly since it can be easily removed from the reaction mixture and regenerated. Physicochemical constants are given and spectra of the compounds acquired are described. It was found that cinchophencontaining ketospirits with 66–91% yield are formed by condensation of meta- and para-substituted benzaldehydes only, and in case of ortho-substituted benzaldehydes alcoholization of ester groups occurs. For ketospirits preparatory closure into xanthenes with 78–88% yield it was necessary to use boiling in o-xylene with the distillation of the resulting water using a Dean-Stark trap in the presence of FIBAN K-1 sulfocationite as a catalyst. Combination of covalently bound pharmacophore fragments of dimedone, cinchophen and natural aldehydophenol vanillin in one molecule seems to be the most promising.

Keywords: cinchophen, ketoalcohols, xanthenes, catalysis, sulfocationite, esters, physicochemical constants, spectra.

ЛИТЕРАТУРА

1. Xanthenes in Medicinal Chemistry – Synthetic strategies and biological activities / M. Maia [et al.] // Europ. j. of medicinal chemistry. – 2021. – Vol. 210. – P. 113085. 

2. Ghahsare, A. G. Structure-Bioactivity Relationship Study of Xanthene Derivatives: A Brief Review / A. G. Ghahsare, Z. S. Nazifi, S. M. R. Nazifi // Current organic synthesis. – 2019. – Vol. 16, N 8. – P. 1071–1077. 

3. Iodinated xanthene-cyanine NIR dyes as potential photosensitizers for antimicrobial photodynamic therapy / T. M. Ebaston [et al.] // Dyes and pigments. – 2021. – Vol. 184. – P. 108854. 

4. Altering Fundamental Trends in the Emission of Xanthene Dyes / L. G. Wang [et al.] // The J. of organic chemistry. – 2019. – Vol. 84, N 5. – P. 2585–2595.

5. Design, Synthesis and Antibacterial Evaluation of Some New 2-Phenyl-quinoline-4-carboxylic Acid Derivatives / X. Wang [et al.] // Molecules. – 2016 – Vol. 21, N 3. – P. 340. 

6. Discovery of 2-(4-Acrylamidophenyl)-Quinoline-4-Carboxylic Acid Derivatives as Potent SIRT3 Inhibitors / Q. Hui [et al.] // Frontiers in Chemistry. – 2022. – Vol. 10. – P. 880067.

7. Fikriya, S. H. Study of Antioxidant Activity of the Derivatives of Quinoline-4-carboxylic Acids by the Modification of Isatin via Pfitzinger Reaction / S. H. Fikriya, A. H. Cahyana // Makara j. of science. – 2023. – Vol. 27, N 2. – P. 160–164.

8. Синтез и противовирусная активность некоторых производных хинолинового ряда / М. Н. Земцова [и др.] // Химико-фармацевт. журн. – 2011. – Т. 45, № 5. – С. 9–11. 

9. Каталитический синтез 1,2-азольных производных 1,8-диоксооктагидроксантенов с использованием волокнистого сульфокатионита ФИБАН К-1 / Е. А. Акишина [и др.] // Журн. общ. химии. – 2023. – Т. 93, № 3. – С. 338–351.

10. Дикусар, Е. А. Простые и сложные эфиры в линкерных технологиях. Современные аспекты молекулярного дизайна – от душистых веществ до биологически активных соединений / Е. А. Дикусар. – Saarbrücken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2014. – 582 c.

11.  Фильц, О. А. Конструирование молекул с заданными свойствами с использованием библиотек структурных фрагментов / О. А. Фильц, В. В. Пройков // Успехи химии. – 2012. – Т. 81, № 2. – С. 158–174.

REFERENCES

1. Maia M, Resende DISP, Durães F, Pinto MMM., Sousa E. Xanthenes in Medicinal Chemistry - Synthetic strategies and biological activities. Eur J Med Chem. 2021;210:113085. doi: 10.1016/ j.ejmech.2020.113085 

2. Ghahsare AG, Nazifi ZS, Nazifi SMR.  Structure-Bioactivity Relationship Study of Xanthene Derivatives: A Brief Review. Curr Org Synth. 2019;16(8):1071–7. doi: 10.2174/1570179416666191017094908

3. Ebaston TM, Nakonechny F, Talalai E, Gellerman G, Patsenker L. Iodinated xanthene-cyanine NIR dyes as potential photosensitizers for antimicrobial photodynamic therapy. Dyes Pigm. 2021;184:108854. doi: 10.1016/ j.dyepig.2020.108854

4. Wang LG., Munhenzva I, Sibrian-Vazquez M, Escobedo JO, Kitts CH, Fronczek FR et al. Altering Fundamental Trends in the Emission of Xanthene Dyes. J Org Chem. 2019;84(5):2585–95. doi: 10.1021/acs.joc.8b03030

5. Wang X, Xie X, Cai Y, Yang X, Li J, Li Y et al. Design, Synthesis and Antibacterial Evaluation of Some New 2-Phenyl-quinoline-4-carboxylic Acid Derivatives. Molecules. 2016;21(3):340. doi: 10.3390/ molecules21030340

6. Hui Q, Li X, Fan W, Gao C, Zhang L, Qin H et al. Discovery of 2-(4-Acrylamidophenyl)-Quinoline-4-Carboxylic Acid Derivatives as Potent SIRT3 Inhibitors. Front Chem. 2022;10:880067. doi: 10.3389/fchem.2022.880067

7. Fikriya SH, Cahyana AH. Study of Antioxidant Activity of the Derivatives of Quinoline-4-carboxylic Acids by the Modification of Isatin via Pfitzinger Reaction. Makara J Sci. 2023;27(2):160–4.

8. Zemtsova MN, Zimichev AV, Trakhtenberg PL, Klimochkin IuN, Leonova MV, Balakhnin SM i dr. Synthesis and antiviral activity of several quinoline derivatives. Khimiko-farmatsevt zhurn. 2011;45(5):9–11. doi: 10.30906/0023-1134-2011-45-5-9-11. (In Russ.) 

9. Akishina EA, Dikusar EA, Polikarpov AP, Alekseeva KA, Menshikova DI, Kurman PV i dr. Catalytic synthesis of 1,2-azole and pyridine derivatives of 1,8-dioxooctahydroxanthenes using FIBAN K-1 fibrous sulfonic cation exchanger. Zhurn obshch khimii. 2023;93(3):338–351. doi: 10.31857/S0044460X23030022. (In Russ.)

10. Dikusar EA. Ethers and esters in linker technologies. Modern aspects of molecular design - from aromatic substances to biologically active compounds. Saarbrücken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing; 2014. 582 s. (In Russ.)

11. Fil’ts OA, Proikov VV. Construction of molecules with specified properties using libraries of structural fragments. 2012;81(2):158–74. doi: 10.1070/RC2012v081n02ABEH004222. (In Russ.) 

Адрес для корреспонденции:

220072, Республика Беларусь,

г. Минск, ул. Сурганова, 13.

ГНУ «Институт физико-органической химии

Национальной академии наук Беларуси»,

лаборатория химии гетероциклических 

соединений,

тел. раб. 8(0-17)-379-16-00, 

e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.,

Дикусар Е.А.

Поступила 29.04.2023 г.