УДК 615.21.22
DOI: https://doi.org/10.52540/2074-9457.2024.2.67
Скачать статью
Е. А. Дикусар1, Е. А. Акишина1, И. А. Колесник1, Е. Н. Маргун1, С. Г. Стёпин2, Г. К. Мукушева3, А. Р. Жасымбекова3, Н. Н. Тойгамбекова3, М. С. Нурмаганбетова3, Р. Б. Сейдахметова4, М. А. Федосеева5, Д. Н. Симакова5, В. И. Поткин1
АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СЕРИИ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ: ЭКСПЕРИМЕНТ И СРАВНЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ С РЕЗУЛЬТАТАМИ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИХ РАСЧЕТОВ AB INITIO МЕТОДОМ DFT
1Институт физико-органической химии НАН Беларуси, г. Минск, Республика Беларусь
2Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь
3НАО Карагандинский университет им. Е. А. Букетова, г. Караганда, Республика Казахстан
4Карагандинский медицинский университет, г. Караганда, Республика Казахстан
5Российский университет дружбы народов, г. Москва, Российская Федерация
В настоящей работе приводятся данные по изучению анальгетической активности 11 азотсодержащих гетероциклических соединений на экспериментальной модели химического раздражения брюшины, индуцированного введением уксусной кислоты, и сравнительный анализ полученных данных с результатами квантово-химических расчетов ab initio методом DFT (теории функционала плотности, англ. density functional theory). В результате исследования установлено, что 6 образцов в дозе 25 мг/кг проявили анальгетическую активность на модели химического раздражения брюшины, продемонстрировав достоверное снижение количества уксусных спазмов у крыс на 51,7 – 38,0% по сравнению с контролем, и 5 образцов не проявили анальгетической активности в этом тесте. С целью выявления зависимости анальгетической активности изучаемых азотсодержащих гетероциклов от их химического строения и электронной структуры проведен анализ таких дескрипторов биологической активности, как граничные орбитали, каковыми являются энергия верхней занятой молекулярной орбитали и энергия нижней вакантной молекулярной орбитали. Энергетические параметры молекул, полученные в результате квантово-химических расчетов ab initio методом DFT с использованием уровня теории B3LYP1/MIDI, никак не коррелируют с анальгетической активностью.
Ключевые слова: анальгетическая активность, азотсордержащие гетероциклы, диклофенак натрия, изоксазол, изотиазол, хинолин, теория функционала плотности, метод Фукуи.
SUMMARY
A. Dikusar, E. A. Akishina, I. A. Kolesnik, E. N. Margun, S. G. Stepin, G. K. Mukusheva, A. R. Zhasymbekova, N. N. Toigambekova, M. S. Nurmaganbetova, R. B. Seidakhmetova, M. A. Fedoseeva, D. N. Simakova, V. I. Potkin
ANALGESIC ACTIVITY OF A SERIES OF NITROGENOUS HETEROCYCLIC COMPOUNDS: EXPERIMENT AND COMPARISON OF THE DATA OBTAINED WITH THE RESULTS OF QUANTUM CHEMICAL CALCULATIONS AB INITIO USING DFT METHOD
This paper presents the data on the study of analgesic activity of 11 nitrogenous heterocyclic compounds on an experimental model of chemical irritation of the peritoneum induced by the introduction of acetic acid and a comparative analysis of the data obtained with the results of quantum chemical calculations ab initio by DFT(density functional theory) method. As a result of the study, it was found that 6 samples in the dose of 25 mg/kg showed analgesic activity on the model of chemical irritation of the peritoneum showing significant decrease in the number of acetic cramps in rats by 51.7–38.0% compared with the control one and 5 samples did not show any analgesic activity in this test. In order to identify the dependence of analgesic activity of the nitrogeneous heterocycles studied on their chemical composition and electronic structure an analysis of such descriptors in biological activity as boundary orbitals which are the energy of the upper occupied molecular orbital and the energy of the lower vacant molecular orbital was carried out. The energy parameters of molecules obtained as a result of ab initio quantum chemical calculations by the DFT method using the B3LYP1/MIDI theory level do not correlate in any way with analgesic activity.
Keywords: analgesic activity, nitrogenous heterocycles, sodium diclofenac, isoxazole, isothiazole, quinolone, density functional theory, Fukui method.
ЛИТЕРАТУРА
- Пономарева, А. А. Анальгетическая активность замещенных 1-(2-имидазолэтил)-3-пирролин-2-онов / А. А. Пономарева, А. С. Юрченко, Н. Н. Касимова // Фармация и фармакология. – 2014. – Т. 2, № 6. – С. 99–102.
- Анальгетическая активность новых производных серосодержащих ди- и тетрагидропиридинов в тесте горячей пластины / Е. Ю. Бибик [и др.] // J. of Siberian medical sciences. – 2021. – № 3. – C. 45–55.
- Анальгетические и противовоспалительные свойства новых 3-алкокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов / В. И. Павловский [и др.] // Вiсник Одеського національного університету. Хiмiя. – 2013. – Т. 18, № 3. – С. 28–37.
- Синтез и анальгетическая активность N-замещенных 4-арил-2,4-диоксо-3-(2-фенилгидразоно)бутанамидов [Электронный ресурс] / И. Н. Чернов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 1. – Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=11962. – Дата доступа: 06.06.2024.
- In vivo модели для изучения анальгетической активности / Д. А. Бондаренко [и др.] // Биомедицина. – 2011. – № 2. – С. 84–94.
- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р. У. Хабриева. – 2-е изд., перераб. и доп. – Москва: Медицина, 2005. – 832 с.
- General Atomic and Molecular Electronic Structure System / M. W. Schmidt [at al.] // J. of computational chemistry. – 1993. – Vol. 14, N 7. – Р. 1347–1363.
- Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations / S. Huzinaga [at al.]. – Amsterdam: Elsevier, 1984. – Vol. 16. – 426 p.
- Функционально замещенные амиды изотиазол- и изоксазолкарбоновых кислот / Е. А. Дикусар [и др.] // Журн. органич. химии. – 2019. – Т. 55, № 4. – С. 554–560.
- Синтез функциональных производных хлорзамещенных изотиазолов / Е. Н. Маргун [и др.] // Весцi Нац. акад. навук Беларусі. Сер. хiм. навук. – 2024. – Т. 60, № 3. – С. 215–221.
- Quinine Esters with 1,2-Azole, Pyridine and Adamantane Fragments / G. K. Mukusheva [at al.] // Molecules (Basel, Switzerland). – 2022. – Vol. 27, N 11. – P. 3476.
- Синтез новых 1,2,3-триазольных производных хинина / Е. А. Акишина [и др.] // Химия и технология растительных веществ: тез. докл. XIII Междунар. конф. со школой молодых ученых, 28 мая – 1 июня 2024 г., г. Сыктывкар / ред.: А. В. Кучин [и др.]. – Сыктывкар: Ин-т химии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН, 2024. – Т. 1. – С. 7.
- Поиск физиологически активных субстанций среди конъюгатов 3,6а-эпокси-изоиндоло-7-карбоновых кислот с биоактивными и природными молекулами / Е. Н. Маргун [и др.] // Сборник тезисов докладов Девятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», 28 мая – 1 июня 2024 г., г. Сыктывкар: в 2 т. / под ред. К. В. Кудрявцева, Е. М. Паниной. – Киров: Кировская обл. тип., 2024. – Т. 2. – С. 90.
- Каталитический синтез цинхофенсодержащих ксантенов / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестн. фармации. – 2023. – № 3. – С. 66–72.
- Fukui, K. A Molecular Orbital Theory of Reactivity in Aromatic Hydrocarbons / K. Fukui, T. Yonezawa, H. Shingu // The j. of chem. physics. – 1952. – Vol. 20, N 4. – P. 722−725.
- Дьюар, M. Теория возмущений молекулярных орбиталей / М. Дьюар. – Москва: Мир, 1977. – 696 с.
- Putz, M. V. DFT chemical reactivity Driven by biological activity: applications for the toxicological fate of chlorinated PAHs / M. V. Putz, A. M. Putz // Applications of Density Functional Theory to Biological and Bioinorganic Chemistry / ed: M. V. Putz, D. M. P. Mingos. – Berlin: Springer Link, 2013. – P. 181–231.
REFERENCES
- Ponomareva AA, Iurchenko AS, Kasimova NN. Analgesic activity of substituted 1-(2-imidazoleethyl)-3-pyrrolin-2-ones. Farmatsiia i farmakologiia. 2014;2(6):99–102. doi: 10.19163/2307-9266-2014-2-6(7)-99-101. (In Russ.)
- Bibik EIu, Kurbanov LI, Grigorian SA, Krivokolysko DS, Kudrina MA, Pankov AA i dr. Analgesic activity of new derivatives of sulfur-containing di- and tetrahydropyridines in the hot plate test. J of Siberian medical sciences. 2021;(3):45–55. (In Russ.)
- Pavlovskii VI, Kabanova TA, Khalimova EI, Andronati SA. Analgesic and anti-inflammatory properties of new 3-alkoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones. Visnik Odes’kogo natsіonal’nogo unіversitetu. Khimiia. 2013;18(3):28–37. (In Russ.)
- Chernov IN, Bukanova EV, Makhmudov RR, Shumikova IN, Igidov NM, Chashchina SV. Synthesis and analgesic activity of N-substituted 4-aryl-2,4-dioxo-3-(2-phenylhydrazono)butanamides [Elektronnyi resurs]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia. 2014;(1). Rezhim dostupa: https://science-education.ru/ru/article/view?id=11962. Data dostupa: 06.06.2024. (In Russ.)
- Bondarenko DA, D’iachenko IA, Skobtsov DI, Murashev AN. In vivo models for studying analgesic activity. Biomeditsina. 2011;(2):84–94. (In Russ.)
- Khabriev RU, redaktor. Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. 2-e izd, pererab i dop. Moskva, RF: Meditsina; 2005. 832 s. (In Russ.)
- Schmidt MW, Baldridge KK, Boatz JA, Elbert ST, Gordon MS, Jensen JH et al. General Atomic and Molecular Electronic Structure System. J Comput Chem. 1993;14(7):1347–63. doi: 10.1002/jcc.540141112
- Huzinaga S, Andzelm J, Radzio-Andzelm Е, Sakai Y, Tatewaki H, Klobukowski М. Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations. Amsterdam, Netherlands: Elsevier; 1984. Vol. 16. 426 p
- Dikusar EA, Petkevich SK, Zhukovskaia NA, Zvereva TD, Kurman PV. Functionally substituted amides of isothiazole and isoxazole carboxylic acids. Zhurn organich khimii. 2019;55(4):554–60. doi: 10.1134/S0514749219040086. (In Russ.)
- Margun EN, Kolesnik IA, Akishina EA, Dikusar EA, Logvinenko NA, Volchkov NS i dr. Synthesis of functional derivatives of chlorine-substituted isothiazoles. Vestsi Nats akad navuk Belarusі. Seryia khim navuk. 2024;60(3):215–21. doi: 10.29235/1561-8331-2024-60-3-215-221. (In Russ.)
- Mukusheva GK, Zhasymbekova AR, Seidakhmetova РB, Nurkenov ОА, Akishina ЕА, Petkevich SК et al. Quinine Esters with 1,2-Azole, Pyridine and Adamantane Fragments. Molecules. 2022;27(11):3476. doi: 10.3390/molecules27113476
- Akishina EA, Margun EN, Dikusar EA, Mukusheva GK, Zhasymbekova AR, Seidakhmetova RB i dr. Synthesis of new 1,2,3-triazole derivatives of quinine. V: Kuchin AV, Chukicheva IIu, Buravlev EV, Dvornikova IA, redaktory. Khimiia i tekhnologiia rastitel’nykh veshchestv: tez dokl XIII Mezhdunar konf so shkoloi mo-lodykh uchenykh; 2024 28 Maia – 1 Iiunia; Syktyvkar. Syktyvkar, RF: In-t khimii FITs Komi NTs UrO RAN; 2024. T. 1. s. 7. (In Russ.)
- Margun EN, Akishina EA, Dikusar EA, Zhukovskaia NA, Kolesnik IA, Koval’skaia SS i dr. Search for physiologically active substances among conjugates of 3,6a-epoxyisoindolo-7-carboxylic acids with bioactive and natural molecules. V: Kudriavtseva KV, Panina EM, redaktory. Sbornik tezisov dokladov Deviatoi Mezhdistsiplinarnoi konferentsii «Molekuliarnye i Biologicheskie aspekty Khimii, Farmatsevtiki i Farmakologii», 28 maia – 1 iiunia 2024 g, g. Syktyvkar: v 2 t. Kirov, RF: Kirovskaia obl tip; 2024. T. 2. s. 90. (In Russ.)
- Dikusar EA, Akishina EA, Stepin SG, Polikarpov AP, Potkin VI. Catalytic synthesis of cinchophene-containing xanthenes. Vestn farmatsii. 2023;(3):66–72. doi: 10.52540/2074-9457.2023.3.66. (In Russ.)
- Fukui K, Yonezawa T, Shingu H. A Molecular Orbital Theory of Reactivity in Aromatic Hydrocarbons. J Chem Phys. 1952;20(4):722−5. doi: 10.1063/1.1700523
- D’iuar M. Molecular orbital perturbation theory. Moskva, RF: Mir; 1977. 696 s. (In Russ.)
- Putz MV, Putz AM. DFT chemical reactivity Driven by biological activity: applications for the toxicological fate of chlorinated PAHs. V: Putz MV, Mingos DMP, editors. Applications of Density Functional Theory to Biological and Bioinorganic Chemistry. Berlin, Germany: Springer Link; 2013. p. 181–231
Адрес для корреспонденции:
220072, Республика Беларусь,
г. Минск, ул. Сурганова, 13,
Институт физико-органической
химии НАН Беларуси,
тел. 397-16-00 (г. Минск),
e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.,
Дикусар Е. А.
Поступила 17.06.2024 г.